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La inmunoterapia triple del cáncer de la combinación perfecciona supervivencia en el modelo del ratón del melanoma

La transferencia adoptiva de la célula (ACT) es una inmunoterapia prometedora del cáncer que implica el aislar de las células de T de los enfermos de cáncer que son capaces de apuntar su tumor, de seleccionar las células de T más activas y de desplegar ésos en el laboratorio, y después el hacer una trasfusión de ellos nuevamente dentro de pacientes. El ACTO está ya disponible en la clínica para algunas enfermedades -- La terapia del VEHÍCULO T, una forma del ACTO, fue aprobada por el FDA en 2017 para los niños con leucemia linfoblástica aguda y los adultos con linfomas avanzados -- y muchas juicios clínicas de otra forma del ACTO están en curso en melanoma.

Aunque el ACTO haya producido resultados dramáticos en algunos de estos pacientes, no todo responde, y la terapia hasta el momento ha probado menos efectivo contra tumores sólidos. El ACTO óptimo podía permitir a más pacientes con más tipos de cáncer beneficiarse de la terapia prometedora.

Combinar ACTO con un inhibidor de la cinasa de la cubeta-PIM y un inhibidor PD1 perfecciona los resultados en un modelo preclínico, investigadores del parte en la universidad de Carolina del Sur médica (MUSC) en un artículo publicado en línea en octubre por la investigación de cáncer clínica. Mostraron que este tratamiento triple de la combinación (PPiT) duplicó la migración de las células de T antitumores al sitio del tumor y cuadruplicó supervivencia en los ratones comparados PARA ACTUAR solamente.

“Con esta terapia triple de la combinación, muchas más células de T persistieron. Eso es importante para el ACTO, porque cuanto más de largo las células de T transfusionadas dicen dentro del ordenador principal luchar las células del tumor, cuanto el mejor,” dice Shikhar Mehrotra, Ph.D., autor mayor del artículo, que es director co-científico de la oncología y los programas de la inmunoterapia en el departamento de la cirugía en la universidad de Carolina del Sur médica y una pieza del cáncer de Hollings centra.

De los dos agentes administrados junto con ACTO como parte de esta terapia triple de la combinación, los inhibidores PD1 son lejos más conocidos. Los éxitos clínicos con los inhibidores del punto de verificación, incluyendo PD1 y PDL1inhibitors, anunciados en inmunoterapia como el quinto pilar de la terapia del cáncer, donde ensambló los grados de la quimioterapia, cirugía, radioterapia y apuntaron terapia. Los inhibidores PD1 y PDL1 quitan los frenos del sistema inmune, permitiendo a sus células de T “ver” los tumores que habían estado ocultando en mira llana.

En cambio, los inhibidores de la cinasa de PIM son nuevos cabritos relativos en la cuadra. Las cinasas de PIM son las proteínas que pueden controlar muchos procesos celulares, incluyendo energía. Una barricada clínica para el ACTO ha sido la falta de energía mostrada por las células de T readministradas. Mehrotra y sus personas se establecieron para encontrar si el alcance de la cinasa de PIM con un inhibidor podría ayudar a estas células readministradas a mantener su energía más de largo.

“Un linfocito T que comienza a proliferar es como cualquier persona que comience fresco por la mañana con mucha energía,” explica Mehrotra. “Apenas mientras que la persona puede tener menos energía mientras que continúa el día, el linfocito T puede convertirse se hace “cansado” y menos efectivo. Nos preguntábamos si los inhibidores de la cinasa de PIM podrían ayudar a evitar que suceso eso.”

Mehrotra y sus personas apuntaron cinasas de PIM en células de T para hacer que actúan como un subtipo específico del linfocito T, llamado un linfocito T de la memoria de la central. La mayoría de las juicios del ACTO utilizan las células de T del determinante rápidamente que se despliegan (células de T que están listas para atacar el tumor), pero estas células de T a menudo se agotan cuando están puestas detrás en pacientes. Las células de T centrales de la memoria producen reacciones más duraderas contra las células del tumor. Cuando Mehrotra y sus personas cegaron cinasas de PIM en células de T, las células comenzaron a actuar como las células de T de la memoria, según lo demostrado por un aumento en las poblaciones de la célula que expresan marcadores centrales del linfocito T de la memoria.

“Todas las células requieren energía,” dice Mehrotra. “Si usted puede controlar la manera que las células de T utilizan su energía, usted podría potencialmente cegarlas de agotamiento. En este caso, apuntamos cinasas de PIM y mostramos que, conjuntamente con terapia del punto de verificación y ACTO, conseguimos una mejoría en mando de la reacción y del tumor del linfocito T.”

De hecho, en un modelo del ratón, la terapia triple de la combinación, o PPiT, mejor controló el incremento del melanoma establecido que ACTO, terapia del punto de verificación, o los inhibidores de la cinasa de PIM solos o las combinaciones dobles del ACTO y un inhibidor de la cinasa de PIM o un ACTO y una terapia del punto de verificación. Además, más células de T infiltraron el tumor y habían disminuido la expresión de PD1, haciéndolo más duro para que los tumores los apaguen.

“Queremos final poder ejecutar esta aproximación terapéutica en la clínica,” dice Mehrotra. “Sin embargo, debemos primero explorar cualquier efecto secundario potencial de los inhibidores de la cinasa de la cubeta-PIM y determinar si un inhibidor más selectivo que apuntaba apenas un tipo de cinasa de PIM pudo estar como efectivo mientras que plantea menos efectos secundarios potenciales.”

Fuente: https://www.musc.edu/