L'association médicamenteuse neuve a pu détruire des cellules de mélanome plus effectivement, des expositions d'étude

Une classe des inhibiteurs appelés de protéine kinase de médicaments contre le cancer est l'un des la plupart des traitements efficaces pour le mélanome. Cependant, dans de nombreux cas, les tumeurs éventuellement deviennent résistantes aux médicaments et entraînent une rechute dans le patient.

Une étude neuve de MIT propose que cela la combinaison des inhibiteurs de kinase avec des médicaments expérimentaux connus sous le nom de ribonucléases pourrait aboutir pour améliorer des résultats. Dans les tests avec les cellules cancéreuses humaines, les chercheurs ont constaté que les deux médicaments donnés détruisent ensemble des cellules beaucoup plus effectivement que l'un ou l'autre de médicament fait seule. La combinaison a pu également aider à éviter des tumeurs de la résistance au médicament se développante, dit Ronald Raines, professeur de Firmenich de chimie au MIT.

« Nous avons découvert que ce médicament de ribonucléase pourrait être appareillé favorablement avec d'autres agents chimiothérapeutiques de cancer, et non seulement que, le sens logique effectué de appareillement en termes de biochimies fondamentales, » Raines dit.

Raines est l'auteur supérieur de l'étude, qui semble dans la question du 3 décembre de la thérapeutique moléculaire de cancer et était postée dans le tourillon « en ligne d'abord » sectionne le 20 novembre. Trish Hoang, un ancien étudiant de troisième cycle à l'université du Wisconsin à Madison, est l'auteur important de l'étude.

Tige inattendue

Les ribonucléases sont des enzymes produites par toutes les cellules humaines qui décomposent des molécules d'ARN. Elles dégradent l'ARN cellulaire qui n'est nécessaire plus, et ils aident à défendre contre l'ARN viral. À cause de la capacité des ribonucléases de détruire des cellules en endommageant leur ARN, Raines avait travaillé à développer ces enzymes comme médicaments contre le cancer pendant environ deux décennies.

Son laboratoire avait également étudié la protéine qui a évolué pour aider des cellules à défendre contre les ribonucléases, qui peuvent être très destructrices si non réprimées. Cette protéine, inhibiteur appelé de ribonucléase, grippe aux ribonucléases avec une demi vie au moins de trois mois -- l'interaction protéine-grippante naturelle la plus intense jamais enregistrée. « Ce signifie qui si la ribonucléase envahit des cellules, il y a un système de défense incroyable, » Raines dit.

Pour produire un médicament de ribonucléase pour vérifier, les chercheurs l'ont modifié de sorte que les inhibiteurs de ribonucléase ne grippent pas en tant que fortement -- la demi vie pour l'interaction est seulement quelques secondes. Une version de ce médicament est maintenant dans un test clinique de la phase 1, où elle a stabilisé la maladie dans environ 20 pour cent de patients.

Dans l'étude neuve, les chercheurs ont trouvé une tige inattendue entre les ribonucléases et les protéines kinase appelées d'enzymes (les objectifs des inhibiteurs de protéine kinase), qui les ont aboutis pour découvrir que les deux médicaments peuvent détruire des cellules cancéreuses bien mieux une fois utilisé ensemble que l'un ou l'autre on seul peut.

La découverte est venue au sujet de quand Hoang a décidé d'essayer de produire la protéine d'inhibiteur de ribonucléase en cellules humaines au lieu de dans Escherichia coli, que le laboratoire de Raines emploie normalement pour produire la protéine. Il a constaté que la version humain-cellule-produite, cependant identique dans la séquence des acides aminés à la protéine produite par des bactéries, limite aux ribonucléases 100 fois plus fortement. Ceci a amplifié la demi vie de l'interaction des mois aux décennies -- une force protéine-grippante précédemment inconnue.

Les chercheurs ont présumé que les cellules humaines modifiaient d'une certaine manière l'inhibiteur d'une manière dont l'a effectué gripper plus fortement. Leurs études ont indiqué que, en effet, l'inhibiteur produit par des cellules humaines a eu des groupes de phosphate ajoutés à lui. Cette « phosphorylation » a effectué l'inhibiteur gripper beaucoup plus fortement que n'importe qui avait précédemment soupçonné.

Les chercheurs ont également découvert que la phosphorylation était effectuée par les protéines kinase qui font partie d'une voie ERK appelé de signalisation de cellules. Cette voie, qui règle comment les cellules répondent aux facteurs de croissance, est souvent trop active en cellules cancéreuses. Le trametinib et le dabrafenib d'inhibiteurs de protéine kinase, employés pour traiter le mélanome, peuvent couper la voie d'ERK.

« C'était une intersection fortuite de deux stratégies différentes, parce que nous raison pour laquelle si nous pourrions employer ces médicaments pour décourager la phosphorylation de l'inhibiteur de ribonucléase, alors nous pourrions rendre les ribonucléases plus efficaces aux cellules cancéreuses de massacre, » Raines dit.

Résistance de combat

Les tests des cellules humaines de mélanome ont supporté cette idée. La combinaison d'un inhibiteur de kinase plus une ribonucléase était beaucoup plus mortelle aux cellules cancéreuses, et les médicaments étaient efficaces aux concentrations inférieures. L'inhibiteur de kinase a empêché l'inhibiteur de ribonucléase d'être phosphorylé, de le rendre plus faible et de permettre la ribonucléase à plus de liberté de remplir son fonctionnement et de détruire l'ARN.

Si le même juge vrai dans les patients humains, cette approche pourrait mener aux effets secondaires réduits et une possibilité inférieure des cellules tumorales étant résistant à la drogue, Raines dit. Les chercheurs espèrent maintenant vérifier cette association médicamenteuse chez les souris, comme opération vers vérifier la combinaison dans les tests cliniques.

« Nous espérons que nous pourrons explorer des relations avec certaines des nombreuses sociétés pharmaceutiques qui développent des inhibiteurs de voie d'ERK, pour nous associer et employer notre médicament de ribonucléase de concert avec des inhibiteurs de kinase, » Raines dit.

Les chercheurs ont également conçu les souris qui ne produisent pas les ribonucléases, qu'elles planification pour employer pour étudier davantage les rôles biologiques de ces enzymes.

Source : http://news.mit.edu/2018/new-drug-combination-melanoma-1203