La nuova combinazione della droga ha potuto uccidere le celle del melanoma più efficacemente, manifestazioni di studio

La classe A di droghe di cancro chiamate inibitori della chinasi proteica è uno di trattamenti più efficaci per il melanoma. Tuttavia, in molti casi, i tumori finalmente diventano resistenti alle droghe e causano una ricaduta nel paziente.

Un nuovo studio dal MIT suggerisce che quella combinare gli inibitori della chinasi con le droghe sperimentali conosciute come le ribonucleasi potrebbe piombo per migliorare i risultati. Nelle prove con le cellule tumorali umane, i ricercatori hanno trovato che le due droghe date insieme uccidono le celle molto più efficacemente di qualsiasi droga fa da sè. La combinazione ha potuto anche contribuire ad impedire i tumori farmacoresistenza di sviluppo, dice Ronald Raines, il professore di Firmenich di chimica al MIT.

“Abbiamo scoperto che questa droga della ribonucleasi potrebbe essere accoppiata favorevole con altri agenti chemioterapeutici del cancro e non solo che, il senso logico fatto d'accoppiamento in termini di biochimica di fondo,„ Raines dice.

Raines è l'autore senior dello studio, che compare nell'emissione del 3 dicembre di terapeutica molecolare del Cancro ed è stato inviato nel giornale “online in primo luogo„ seziona il 20 novembre. Trish Hoang, un ex dottorando all'università di Wisconsin a Madison, è l'autore principale dello studio.

Collegamento inatteso

Le ribonucleasi sono enzimi prodotti da tutte le cellule umane che ripartono le molecole del RNA. Degradano il RNA cellulare che più non è necessario e contribuiscono a difendere contro RNA virale. A causa della capacità delle ribonucleasi di uccidere le celle danneggiando il loro RNA, Raines sta lavorando a sviluppare questi enzimi come droghe di cancro per circa due decadi.

Il suo laboratorio egualmente sta studiando la proteina che si è evoluta per aiutare le celle a difendere contro le ribonucleasi, che possono essere molto distruttive se deselezionate. Questa proteina, chiamata inibitore della ribonucleasi, lega alle ribonucleasi con un'emivita almeno di tre mesi -- la più forte interazione naturale dell'proteina-associazione registrata mai. “Quel significa che se la ribonucleasi invade le celle, c'è un sistema di difesa incredibile,„ Raines dice.

Per creare una droga della ribonucleasi per le prove, i ricercatori la hanno modificate in modo che gli inibitori della ribonucleasi non legassero come strettamente -- l'emivita per l'interazione è soltanto alcuni secondi. Una versione di questa droga è ora in un test clinico di fase 1, dove ha stabilizzato la malattia in circa 20 per cento dei pazienti.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno trovato che un collegamento inatteso fra le ribonucleasi e gli enzimi ha chiamato le chinasi proteiche (gli obiettivi degli inibitori della chinasi proteica), che piombo loro per scoprire che le due droghe possono uccidere molto meglio le cellule tumorali una volta usata insieme che l'uno o l'altro una può da solo.

La scoperta è venuto circa quando Hoang ha deciso di provare a produrre la proteina dell'inibitore della ribonucleasi in cellule umane invece in Escherichia coli, che il laboratorio di Raines usa normalmente per produrre la proteina. Ha trovato che la versione umano-cella-prodotta, comunque identica nella sequenza aminoacidica alla proteina prodotta più forte dai batteri, limite alle ribonucleasi 100 volte. Ciò ha amplificato l'emivita dell'interazione a partire dai mesi alle decadi -- una resistenza dell'proteina-associazione precedentemente inascoltata di.

I ricercatori hanno supposto che le cellule umane stessero modificando in qualche modo l'inibitore in un modo che lo ha fatto legare più strettamente. I loro studi hanno rivelato che, effettivamente, l'inibitore prodotto dalle cellule umane ha avuto gruppi del fosfato aggiunti a. Questa “fosforilazione„ ha fatto l'inibitore legare molto più forte di chiunque precedentemente aveva sospettato.

I ricercatori egualmente hanno scoperto che la fosforilazione stava effettuanda dalle chinasi proteiche che fa parte di una segnalazione ERK chiamato via delle cellule. Questa via, che gestisce come le celle rispondono ai fattori di crescita, è spesso iperattiva in cellule tumorali. Il trametinib e il dabrafenib degli inibitori della chinasi proteica, usati per trattare il melanoma, possono chiudere la via di ERK.

“Questa era un'intersezione fortuita di due strategie differenti, perché ragione per cui se potessimo usare queste droghe per trattenere la fosforilazione dell'inibitore della ribonucleasi, quindi potremmo rendere le ribonucleasi più potenti alle cellule tumorali di uccisione,„ Raines dice.

Resistenza di combattimento

Le prove delle celle umane del melanoma hanno supportato questa idea. La combinazione di inibitore della chinasi più una ribonucleasi era molto più micidiale alle cellule tumorali e le droghe erano efficaci alle concentrazioni più basse. L'inibitore della chinasi ha impedito l'inibitore della ribonucleasi essere fosforilato, renderlo più debole e permettere che alla ribonucleasi più libertà esegua la sua funzione e distrugga il RNA.

Se lo stesso sostiene in pazienti umani, questo approccio potrebbe piombo agli effetti secondari diminuiti e una probabilità più bassa delle celle del tumore che diventano resistenti alla droga, Raines dice. I ricercatori ora sperano di verificare questa combinazione della droga in mouse, come punto verso verificare la combinazione nei test clinici.

“Stiamo sperando che possiamo studiare le relazioni tra alcune delle molte ditte farmaceutiche che sviluppano gli inibitori di via di ERK, per collaborare ed utilizzare la nostra droga della ribonucleasi nel concerto con gli inibitori della chinasi,„ Raines dice.

I ricercatori egualmente hanno costruito i mouse che non producono le ribonucleasi, che pianificazione usare più ulteriormente per studiare le funzioni biologiche di questi enzimi.

Sorgente: http://news.mit.edu/2018/new-drug-combination-melanoma-1203