A combinação nova da droga podia matar pilhas da melanoma mais eficazmente, mostras do estudo

Uma classe de drogas de cancro chamadas inibidores da quinase de proteína é um dos tratamentos os mais eficazes para a melanoma. Contudo, em muitos casos, os tumores eventualmente tornam-se resistentes às drogas e causam-se ter uma recaída no paciente.

Um estudo novo do MIT sugere que aquela combinar inibidores da quinase com as drogas experimentais conhecidas como ribonucleases poderia conduzir para melhorar resultados. Nos testes com células cancerosas humanas, os pesquisadores encontraram que as duas drogas dadas junto matam pilhas muito mais eficazmente do que uma ou outra droga fazem no seus próprios. A combinação podia igualmente ajudar a impedir tumores da resistência de droga tornando-se, diz Ronald Raines, professor de Firmenich da química no MIT.

“Nós descobrimos que esta droga do ribonuclease poderia ser emparelhada favoràvel com outros agentes quimioterapêuticos do cancro, e não somente que, o sentido lógico feito de emparelhamento em termos da bioquímica subjacente,” Raines diz.

Raines é o autor superior do estudo, que aparece na introdução do 3 de dezembro da terapêutica molecular do cancro e foi afixado no jornal “em linha primeiramente” secciona o 20 de novembro. Trish Hoang, um aluno diplomado anterior na universidade de Wisconsin em Madison, é o autor principal do estudo.

Relação inesperada

Os Ribonucleases são enzimas produzidas por todas as pilhas humanas que dividem moléculas do RNA. Degradam o RNA celular que é já não necessário, e ajudam a defender contra o RNA viral. Devido à capacidade dos ribonucleases para matar pilhas danificando seu RNA, Raines tem trabalhado em desenvolver estas enzimas como drogas de cancro por aproximadamente duas décadas.

Seu laboratório tem estudado igualmente a proteína que evoluiu para ajudar pilhas a defender contra os ribonucleases, que podem ser muito destrutivos se não-verificados. Esta proteína, chamada inibidor do ribonuclease, liga aos ribonucleases com uma meia-vida pelo menos de três meses -- a interacção proteína-obrigatória natural a mais forte gravada nunca. “Esse significa que se o ribonuclease invadir pilhas, há um sistema de defesa inacreditável,” Raines diz.

Para criar uma droga do ribonuclease para testar, os pesquisadores alteraram-no de modo que os inibidores do ribonuclease não ligassem como firmemente -- a meia-vida para a interacção é somente alguns segundos. Uma versão desta droga está agora em um ensaio clínico da fase 1, onde estabilize a doença em aproximadamente 20 por cento dos pacientes.

No estudo novo, os pesquisadores encontraram que uma relação inesperada entre ribonucleases e enzimas chamou as quinase de proteína (os alvos de inibidores da quinase de proteína), que os conduziram para descobrir que as duas drogas podem matar células cancerosas muito melhor quando usada junto do que qualquer um uma pode apenas.

A descoberta veio sobre quando Hoang decidiu tentar produzir a proteína do inibidor do ribonuclease em pilhas humanas em vez em Escherichia Coli, que o laboratório de Raines se usa normalmente para produzir a proteína. Encontrou que a versão humano-pilha-produzida, embora idêntica na seqüência de ácido aminado à proteína produzida pelas bactérias, limite aos ribonucleases 100 vezes mais fortemente. Isto impulsionou a meia-vida da interacção dos meses às décadas -- uma força proteína-obrigatória previamente inaudito de.

Os pesquisadores supor que as pilhas humanas alteravam de algum modo o inibidor em uma maneira que o fizesse ligar mais firmemente. Seus estudos revelaram que, certamente, o inibidor produzido por pilhas humanas teve os grupos do fosfato adicionados a ele. Esta “fosforilação” fez o inibidor ligar muito mais fortemente do que qualquer um tinha suspeitado previamente.

Os pesquisadores igualmente descobriram que a fosforilação estava realizada pelas quinase de proteína que são parte de uma sinalização ERK chamado caminho da pilha. Este caminho, que controla como as pilhas respondem aos factores de crescimento, é frequentemente overactive nas células cancerosas. O trametinib e o dabrafenib dos inibidores da quinase de proteína, usados para tratar a melanoma, podem cortar o caminho de ERK.

“Esta era uma intersecção fortuita de duas estratégias diferentes, porque nós raciocinamos que se nós poderíamos usar estas drogas para intimidar a fosforilação do inibidor do ribonuclease, a seguir nós poderíamos fazer os ribonucleases mais poderosos em células cancerosas da matança,” Raines diz.

Resistência de combate

Os testes de pilhas humanas da melanoma apoiaram esta ideia. A combinação de um inibidor da quinase mais um ribonuclease era muito mais mortal às células cancerosas, e as drogas eram eficazes em umas mais baixas concentrações. O inibidor da quinase impediu o inibidor do ribonuclease seja phosphorylated, o faça mais fraco e o permita que ao ribonuclease mais liberdade execute sua função e destrua o RNA.

Se o mesmo guardara verdadeiro em pacientes humanos, esta aproximação poderia conduzir aos efeitos secundários reduzidos e uma possibilidade mais baixa das pilhas do tumor que tornam-se resistentes aos medicamentos, Raines diz. Os pesquisadores esperam agora testar esta combinação da droga nos ratos, como uma etapa para o teste da combinação nos ensaios clínicos.

“Nós estamos esperando que nós podemos explorar relacionamentos com algumas de muitas companhias farmacéuticas que desenvolvem inibidores do caminho de ERK, para team acima e para usar nossa droga do ribonuclease de acordo com inibidores da quinase,” Raines diz.

Os pesquisadores igualmente projectaram os ratos que não produzem os ribonucleases, que planeiam usar para estudar mais as funções biológicas destas enzimas.

Source: http://news.mit.edu/2018/new-drug-combination-melanoma-1203