La nueva combinación de la droga podía matar a las células del melanoma más efectivo, las demostraciones del estudio

Una clase de los medicamentos para el cáncer llamados los inhibidores de la cinasa de proteína es uno de los tratamientos más efectivos para el melanoma. Sin embargo, en muchos casos, los tumores llegan a ser resistentes a las drogas y causan eventual una recaída en el paciente.

Un nuevo estudio del MIT sugiere que eso combinar los inhibidores de la cinasa con las drogas experimentales conocidas como ribonucleasa podría llevar para mejorar resultados. En pruebas con las células cancerosas humanas, los investigadores encontraron que las dos drogas dadas juntas matan a las células mucho más efectivo que cualquier droga hacen en sus los propio. La combinación podía también ayudar a prevenir tumores de resistencia a los medicamentos que se convertía, dice a Ronald Raines, el profesor de Firmenich de la química en el MIT.

“Descubrimos que esta droga de la ribonucleasa se podría emparejar favorable con otros agentes quimioterapéuticos del cáncer, y no sólo que, el sentido lógico tenido que empareja en términos de bioquímica subyacente,” Raines dice.

Raines es el autor mayor del estudio, que aparece en la aplicación del 3 de diciembre la terapéutica molecular del cáncer y fue asentado en el gorrón “en línea primero” secciona el 20 de noviembre. Trish Hoang, estudiante de tercer ciclo anterior en la universidad de Wisconsin en Madison, es el autor importante del estudio.

Eslabón inesperado

Las ribonucleasa son enzimas producidas por todas las células humanas que analicen las moléculas del ARN. Degradan el ARN celular que se necesita no más, y ayudan a defender contra el ARN viral. Debido a la capacidad de las ribonucleasa de matar a las células dañando su ARN, Raines ha estado trabajando en desarrollar estas enzimas como medicamentos para el cáncer por cerca de dos décadas.

Su laboratorio también ha estado estudiando la proteína que se ha desarrollado para ayudar a las células para defender contra las ribonucleasa, que pueden ser muy destructivas si son desenfrenadas. Esta proteína, llamada inhibidor de la ribonucleasa, ata a las ribonucleasa con una semivida por lo menos de tres meses -- la acción recíproca proteína-obligatoria natural más fuerte registrada nunca. “Ese significa que si la ribonucleasa invade las células, hay un sistema de defensa increíble,” Raines dice.

Para crear una droga de la ribonucleasa para probar, los investigadores la modificaron de modo que los inhibidores de la ribonucleasa no aten como apretado -- la semivida para la acción recíproca es solamente algunos segundos. Una versión de esta droga ahora está en una juicio clínica de la fase 1, donde ha estabilizado la enfermedad en el cerca de 20 por ciento de pacientes.

En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que un eslabón inesperado entre las ribonucleasa y las enzimas llamó las cinasas de proteína (los objetivos de los inhibidores de la cinasa de proteína), que los llevaron para descubrir que las dos drogas pueden matar a las células cancerosas mucho mejor cuando está utilizado junto que cualquiera puede una solamente.

El descubrimiento vino sobre cuando Hoang decidía intentar producir la proteína del inhibidor de la ribonucleasa en células humanas en vez en de Escherichia Coli, que el laboratorio de Raines utiliza normalmente para producir la proteína. Ella encontró que la versión humano-célula-producida, aunque idéntica en serie de aminoácido a la proteína producida por las bacterias, salto a las ribonucleasa 100 veces más fuertemente. Esto reforzó la semivida de la acción recíproca a partir de meses a las décadas -- una fuerza proteína-obligatoria previamente inaudita de.

Los investigadores presumieron que las células humanas modificaban de alguna manera el inhibidor de una manera que hizo que ata más apretado. Sus estudios revelaron que, de hecho, el inhibidor producido por las células humanas tenía grupos del fosfato adicionales a él. Esta “fosforilación” hizo que el inhibidor ata mucho más fuertemente que cualquier persona había sospechado previamente.

Los investigadores también descubrieron que la fosforilación era realizada por las cinasas de proteína que son parte de una transmisión de señales ERK llamado camino de la célula. Este camino, que controla cómo las células responden a los factores de incremento, es a menudo activo en células cancerosas. El trametinib y el dabrafenib de los inhibidores de la cinasa de proteína, usados para tratar el melanoma, pueden apagar el camino de ERK.

“Ésta era una intersección fortuita de dos diversas estrategias, porque razonamos que si podríamos utilizar estas drogas para disuadir la fosforilación del inhibidor de la ribonucleasa, después podríamos hacer las ribonucleasa más potentes en las células cancerosas de la matanza,” Raines dice.

Resistencia de combate

Las pruebas de las células humanas del melanoma soportaron esta idea. La combinación de un inhibidor de la cinasa más una ribonucleasa era mucho más mortal a las células cancerosas, y las drogas eran efectivas en concentraciones más inferiores. El inhibidor de la cinasa evitó el inhibidor de la ribonucleasa ser phosphorylated, la fabricación de él más débil y permitiera que a la ribonucleasa más libertad realice su función y destruya el ARN.

Si lo mismo es verdad en pacientes humanos, esta aproximación podría llevar a los efectos secundarios reducidos y una ocasión más inferior de las células del tumor que llegan a ser drogorresistentes, Raines dice. Los investigadores ahora esperan probar esta combinación de la droga en ratones, como paso hacia la prueba de la combinación en juicios clínicas.

“Estamos esperando que podemos explorar lazos con algunas de las muchas compañías farmacéuticas que desarrollan los inhibidores del camino de ERK, para team hacia arriba y utilizar nuestra droga de la ribonucleasa conjuntamente con los inhibidores de la cinasa,” Raines dice.

Los investigadores también han dirigido los ratones que no producen las ribonucleasa, que proyectan utilizar para estudiar más lejos las funciones biológicas de estas enzimas.

Fuente: http://news.mit.edu/2018/new-drug-combination-melanoma-1203