La droga che riposiziona la strategia identifica i nuovi trattamenti potenziali per l'epilessia

Riposizionamento della droga-- catturando le droghe conosciute ed identificazione delle nuove applicazioni per loro--è un concetto attraente per l'accelerazione del trattamento di portare le droghe alla prova umana per i bisogni medici insoddisfatti.

In un nuovo studio, pubblicato l'11 dicembre online negli annali della neurologia clinica e di traduzione, l'università di ricercatori dello Iowa piombo da Alexander Bassuk, il MD, il PhD, professore della pediatria e della neurologia con la sanità di UI, usa una strategia pluridisciplinare che combina il delineamento e la bioinformatica di espressione genica per identificare una lista di intorno 90 droghe, che già sono approvate da Food and Drug Administration (FDA) per uso nella gente o in animali, che può anche avere potenziale come trattamenti di anti-attacco.

“Dare una nuova occhiata alle medicine che sono già approvate per uso clinico può contribuire ad identificare i trattamenti che potrebbero diminuire gli attacchi e migliorare la qualità di vita per la gente con l'epilessia che ha non potuta trovare le efficaci terapie,„ ha detto Vicky Whittemore, PhD, direttore del programma all'istituto nazionale dei disordini neurologici ed il colpo (NINDS), che hanno costituito un fondo per lo studio.

Il gruppo di UI ha provato le droghe del candidato dalla lista in un modello di zebrafish degli attacchi ed ha trovato che tre--una droga del diabete, un farmaco di ipertensione e una terapia antiparassitaria-- movimento del tipo di attacco significativamente diminuito nel pesce.

“La cronologia lunga e l'alto costo dello sviluppo della droga è un'emissione particolarmente acuta per una malattia d'alterazione come l'epilessia dove fino a un terzo dei pazienti completamente non è aiutato dai farmaci che corrente abbiamo,„ dice Bassuk, che egualmente è Direttore di divisione della neurologia pediatrica e un membro dell'istituto della neuroscienza dello Iowa (INI). “La domanda qui era potrebbe noi usa le tecniche novelle per identificare più rapidamente i nuovi trattamenti potenziali di tramite itinerari tradizionali di scoperta e dello sviluppo della droga.„

Un punto di partenza unico

Una funzionalità unica dello studio di UI, secondo Bassuk, era la capacità di usare il tessuto di cervello umano in tensione dai pazienti con l'epilessia come punto di partenza.

Il tessuto è stato raccolto dai neurochirurghi di UI (piombo da Matthew Howard, da professore di UI, di MD e da DEO di neurochirurgia) da sei pazienti che subiscono l'ambulatorio specializzato per eliminare le aree del cervello che causano gli attacchi. Questo tipo di chirurgia è un'opzione del trattamento per la gente con l'epilessia di cui gli attacchi non possono essere gestiti dai farmaci. I pazienti hanno acconsentito per permettere l'uso del tessuto nello studio. Durante l'ambulatorio, i neurochirurghi hanno collocato gli elettrodi sul cervello del paziente per determinare quali aree da eliminare. Questi elettrodi egualmente hanno permesso che i chirurghi distinguessero che le parti del tessuto eliminato stavano afferrando e che le aree, anche contenute all'interno del tessuto eliminato, stavano comportando normalmente.

I ricercatori di calcolo Jacob Michaelson, PhD della psichiatria e Leo Brueggeman hanno analizzato l'espressione genica per più di 25.000 geni il tessuto cerebrale ed i reticoli differenti in maniera sconvolgente scoperti di espressione nel tessuto (di grippaggio) malato hanno confrontato al tessuto di grippaggio. Poi hanno confrontato queste impronte di espressione ad un grande database conosciuto come una mappa della connettività, che contiene i reticoli di espressione genica prodotti tramite l'atto delle droghe sulle celle. Il confronto ha identificato 184 composti che sono stati reputati potenzialmente terapeutici perché hanno prodotto i reticoli che erano essenzialmente l'inverso del reticolo di espressione di attacco.

Dei 184 composti, 91 sono già approvati dalla FDA per uso umano, sebbene non per il trattamento gli attacchi o dell'epilessia.

“Che è abbastanza emozionante perché quelle sono droghe che necessariamente non devono passare attraverso tutte le fasi iniziali della prova della sicurezza perché sono già approvate per uso in esseri umani,„ Bassuk dice.

I composti anche trovati del gruppo che hanno predetto causerebbero gli attacchi perché hanno indotto un'impronta di espressione genica che era molto simile a quella osservata nel tessuto cerebrale malato.

Facendo uso delle tecniche specializzate dell'analisi di rete, gli scienziati hanno indicato che la letteratura precedentemente pubblicata ha supportato molte delle loro previsioni. Le analisi egualmente hanno raggruppato i profili di espressione in tre cluster, che evidenziano le alterazioni in myelination, nella degradazione della proteina e nella migrazione delle cellule come trattamenti cellulari probabilmente per essere alla base dell'epilessia.

Provando sugli zebrafish

Per concludere, il gruppo ha arruolato la competenza di Robert Cornell, il PhD, professore di UI dell'anatomia e della biologia cellulare e storione di Morgan del dottorando di UI, esperti nei modelli di zebrafish della malattia, per verificare gli effetti di anti-attacco di quattro dei composti di promessa in un modello di zebrafish degli attacchi. Tre delle droghe hanno mostrato i beni significativi di anti-attacco nel pesce: metformina, un farmaco comunemente usato del diabete; nifedipina, una droga di pressione sanguigna; e tartrato del pyrantel, una terapia antiparassitaria. Queste droghe tutte sono approvate dalla FDA, ma nessuno sono specificamente approvate per gli attacchi o l'epilessia.

“Questo studio ha catturato un giro molto emozionante dal tessuto di cervello umano vivente, ad espressione genica, ad informatica avanzata con i grandi dati, alla convalida delle droghe con un nuovo scopo in un modello del pesce,„ dice Michaelson, il professore associato di UI della psichiatria e un membro del INI. “Ora abbiamo una rosa dei candidati dei farmaci che potrebbero dare la speranza alla gente che ha attacchi che efficacemente non sono trattati dai farmaci tradizionali.„

Bassuk egualmente è eccitato dalla possibilità finalmente di entrare alcune delle droghe nei test clinici, ma nota l'importanza di continuazione prudentemente.

“Zebrafish è un grande modello di verificare l'effetto di anti-attacco di queste droghe rapidamente ed economico, ma non sono mammiferi,„ dice. “Vorremmo verificare rimanere circa 90 droghe negli zebrafish e poi in un modello del mouse. Tutte le droghe che superano entrambe prove potrebbero andare teoricamente sopra nei test clinici in pazienti con l'epilessia.„