A droga que reposiciona a estratégia identifica tratamentos novos potenciais para a epilepsia

Reposicionamento da droga-- tomando drogas conhecidas e identificação de novas aplicações para elas--é um conceito atractivo para acelerar o processo de trazer drogas ao teste humano para necessidades médicas não satisfeitas.

Em um estudo novo, publicado o 11 de dezembro em linha nos anais da neurologia clínica e Translational, a universidade dos pesquisadores de Iowa conduzidos por Alexander Bassuk, DM, PhD, professor da pediatria e da neurologia com cuidados médicos de UI, usa uma estratégia multidisciplinar que combine o perfilamento e a bioinformática da expressão genética para identificar uma lista de ao redor 90 drogas, que são aprovadas já por Food and Drug Administration (FDA) para o uso nos povos ou nos animais, que pode igualmente ter o potencial como tratamentos da anti-apreensão.

“Olhar novo as medicinas que são já aprovadas para o uso clínico pode ajudar a identificar os tratamentos que poderiam reduzir apreensões e melhorar a qualidade de vida para os povos com epilepsia que foram incapazes de encontrar terapias eficazes,” disse Vicky Whittemore, PhD, director de programa no instituto nacional de desordens neurológicas e curso (NINDS), que financiaram o estudo.

A equipe de UI testou drogas do candidato da lista em um modelo dos zebrafish das apreensões e encontrou que três--uma droga do diabetes, uma medicamentação da hipertensão, e uma terapia antiparasitária-- reduzido significativamente apreensão-como o movimento nos peixes.

“O espaço temporal longo e o custo alto da revelação da droga são uma edição particularmente aguda para uma doença dealteração como a epilepsia onde até um terço dos pacientes não são ajudados completamente pelas medicamentações que nós temos actualmente,” dizem Bassuk, que igualmente é director de divisão da neurologia pediatra e um membro do instituto da neurociência de Iowa (INI). “A pergunta aqui era poderia nós usa técnicas novas para identificar mais rapidamente tratamentos novos potenciais do que através das rotas tradicionais da descoberta e da revelação da droga.”

Um ponto de partida original

Uma característica original do estudo de UI, de acordo com Bassuk, era a capacidade para usar o tecido de cérebro humano vivo dos pacientes com epilepsia como um ponto de partida.

O tecido foi recolhido pelos neurocirurgião de UI (conduzidos por Matthew Howard, por professor da DM, do UI e por DEO da neurocirurgia) de seis pacientes que submetem-se à cirurgia especializada para remover as áreas do cérebro que causam apreensões. Este tipo de cirurgia é uma opção do tratamento para povos com epilepsia cujas as apreensões não podem ser controladas por medicamentações. Os pacientes concordaram permitir o uso do tecido no estudo. Durante a cirurgia, os neurocirurgião colocaram os eléctrodos no cérebro do paciente para determinar que áreas a remover. Estes eléctrodos igualmente permitiram que os cirurgiões distinguissem que as partes do tecido removido apreendiam e que as áreas, igualmente contidas dentro do tecido removido, se comportavam normalmente.

Os pesquisadores computacionais Jacob Michaelson, PhD, e Leão Brueggeman do psiquiatria analisaram a expressão genética para mais de 25.000 genes o tecido de cérebro, e os testes padrões diferentes impressionante descobertos da expressão no tecido (de apreensão) doente compararam ao tecido deapreensão. Compararam então estas assinaturas da expressão a uma grande base de dados conhecida como um mapa da conectividade, que contivesse os testes padrões da expressão genética produzidos pela acção das drogas em pilhas. A comparação identificou 184 compostos que foram julgados potencial terapêuticos porque produziram os testes padrões que eram essencialmente o reverso do teste padrão da expressão da apreensão.

Dos 184 compostos, 91 é já aprovados pelo FDA para o uso humano, embora não para tratar apreensões ou epilepsia.

“Que é consideravelmente emocionante porque aquelas são as drogas que não têm que necessariamente atravessar todas as fases iniciais do teste da segurança porque são já aprovados para o uso nos seres humanos,” Bassuk diz.

Os compostos igualmente encontrados da equipe que previram causariam apreensões porque induziram uma assinatura da expressão genética que fosse muito similar a essa observada no tecido de cérebro doente.

Usando-se sofisticou técnicas da análise de rede, cientistas mostrou que a literatura previamente publicada apoiou muitas de suas previsões. As análises igualmente agruparam os perfis da expressão em três conjuntos, que destacam alterações no myelination, na degradação da proteína, e na migração da pilha como processos celulares provavelmente para ser a base da epilepsia.

Teste em zebrafish

Finalmente, a equipe recrutou a experiência de Robert Cornell, PhD, professor de UI da anatomia e da biologia celular, e do aluno diplomado de UI o esturjão de Morgan, peritos em modelos dos zebrafish da doença, para testar os efeitos da anti-apreensão de quatro dos compostos os mais prometedores em um modelo dos zebrafish das apreensões. Três das drogas mostraram propriedades significativas da anti-apreensão nos peixes: metformin, uma medicamentação de uso geral do diabetes; nifedipine, uma droga da pressão sanguínea; e tartrate do pyrantel, uma terapia antiparasitária. Estas drogas todas são aprovados pelo FDA, mas nenhumas são especificamente aprovadas para apreensões ou epilepsia.

“Este estudo tomou uma excursão muito emocionante do tecido de cérebro humano de vida, à expressão genética, a informática avançada com dados grandes, à validação das drogas com uma finalidade nova em um modelo dos peixes,” diz Michaelson, professor adjunto de UI do psiquiatria e um membro do INI. “Agora nós temos uma lista de seleccionados de medicamentações que poderiam dar a esperança aos povos que têm as apreensões que não são tratadas eficazmente por medicamentações tradicionais.”

Bassuk é igualmente entusiasmado pela possibilidade eventualmente de mover algumas das drogas em ensaios clínicos, mas nota a importância da continuação cautelosamente.

“Zebrafish é um grande modelo de testar o efeito da anti-apreensão destas drogas rapidamente e barata, mas não são mamíferos,” diz. “Nós gostaríamos de testar permanecer aproximadamente 90 drogas nos zebrafish, e então em um modelo do rato. Todas as drogas que passarem both of these testes poderiam teòrica ir sobre aos ensaios clínicos nos pacientes com epilepsia.”