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L'étude trouve des objectifs de médicament pour des virus d'Ebola, de dengue, et de Zika

Aucun médicament n'est actuellement disponible pour traiter les virus d'Ebola, de dengue, ou de Zika, qui infectent des millions de gens chaque année et résultat dans la maladie grave, les anomalies congénitales, et même la mort. La recherche neuve des instituts de malle et l'Uc San Francisco peuvent finalement changer cela. Les scientifiques ont recensé les voies principales que les trois virus détournent les cellules de fuselage, et ils ont trouvé au moins un médicament potentiel qui peut perturber ce procédé en cellules humaines. Ce qui est plus, elles ont découvert comment le virus de Zika pourrait entraîner la microcéphalie dans les mineurs, la première étape en développant une voie d'arrêter la maladie.

Publié en journal dos à dos pendant le 13 décembre 2018, édition de la cellule de tourillon scientifique, les chercheurs ont employé un mappage appelé d'interaction protéine-protéine de technique pour sonder les trois virus. La méthode emploie des cellules humaines dans des assiettes de laboratoire pour produire un plan de chaque point de contact entre les protéines virales et humaines.

Les scientifiques, dont le travail a été conduit sous la protection de l'initiative de mappage d'agent pathogène d'hôte ont lancé par l'institut quantitatif de biosciences (QBI) à UCSF, emploient ces plans complets pour viser les interactions et pour essayer de détruire l'infection.

« Nous avons utilisé notre stratégie systématique d'interaction protéine-protéine sur Ebola, dengue, et Zika pour obtenir un meilleur sens de la façon dont ces trois virus très problématiques détournent, refont l'installation électrique, et infectent des cellules humaines, » avons dit le chef des deux études Nevan Krogan, PhD, un chercheur supérieur aux instituts de malle, directeur de QBI à UCSF, et un professeur de cellulaire et pharmacologie moléculaire à UCSF. « À moi, ce qui est le plus intéressant est quand nous voyons les mêmes machines humaines détourné par les virus apparemment très différents et les différentes protéines pathogènes. »

En comparant un plan du virus à l'autre, les chercheurs peuvent trouver les protéines humaines qui sont par habitude visées par plusieurs différents virus, et qui pourraient potentiellement être impliquées dans d'autres types de maladie humaine aussi bien.

Ceci signifie viser ces protéines humaines--ce qui pourrait être considéré les faibles remarques de la biologie humaine--peut être efficace en traitant beaucoup de différentes maladies. Par exemple, Krogan et son équipe ont constaté qu'un candidat de médicament au commencement exploré pour le traitement contre le cancer peut avec succès éliminer l'infection provoquée par la dengue et le Zika en cellules humaines.

Ratcheting les défenses du fuselage contre Ebola

Le groupe d'abord étudient, conduit en collaboration avec Christopher Basler, PhD, à l'université de l'Etat de la Géorgie, a recensé 194 interactions virus-humaines concernant six protéines d'Ebola. Les scientifiques ont rétréci leur orientation à un point spécifique de contact entre une protéine VP30 appelé d'Ebola et une protéine humaine RBBP6 appelé.

L'interaction a recueilli la première fois leur attention parce qu'elle était si intense, mais RBBP6 a fini vers le haut d'être une protéine particulièrement intrigante parce qu'il a apparu dans d'autres plans d'interaction de virus-protéine, aboutissant Krogan à croire qu'il joue un rôle majeur dans le système immunitaire.

Il s'avère que RBBP6 imite une autre protéine NP appelé d'Ebola. VP30 et le NP doivent gripper à un un un autre pour que le virus Ebola reproduise. Cependant, la protéine humaine RBBP6 interrompt ce procédé en fixant à VP30 au lieu. Ainsi, en bloquant le lien entre les deux protéines d'Ebola, RBBP6 arrête effectivement le virus de reproduire.

À leur surprise, les chercheurs n'ont pas découvert une voie les attaques virales l'hôte (dans ce cas, cellules humaines). En revanche, ils ont trouvé une voie pour que l'hôte défende hors circuit le virus.

« Nous trouvons souvent les protéines virales qui ont évolué pour imiter les protéines humaines, mais ici c'est l'opposé, » a dit Jyoti Batra, PhD, un des premiers auteurs du papier et un chercheur post-doctoral à la malle qui était ancien dans le laboratoire de Basler à l'université de l'Etat de la Géorgie. « Elle est évident que notre fuselage a une voie naturelle de combattre hors circuit l'infection d'Ebola, et le virus n'est pas venu à bout elle. Maintenez dans l'esprit, nous n'avons toujours pas les mécanismes grands pour combattre hors circuit Ebola, mais sans cette protection le virus serait encore plus mortel. »

Pour vérifier cette théorie, Batra a fonctionné avec l'autre premier l'auteur Judd de l'étude Hultquist, le PhD, qui a conduit la recherche en tant que chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Krogan à la malle et à l'UCSF et est maintenant un professeur adjoint à l'École de Médecine de Feinberg d'Université Northwestern. Ensemble, ils ont conçu des cellules humaines à ont rien la protéine RBBP6 ou des niveaux beaucoup plus élevés que la normale. Puis, ils infectés les cellules avec le virus Ebola. En cellules sans la protéine protectrice, les taux d'infection ont monté cinq fois autant. Mais les cellules avec la protéine supplémentaire ont fortement évité l'infection par le virus.

L'équipe de Krogan travaille maintenant pour recenser les médicaments qui peuvent imiter les effets de RBBP6 pour combattre hors circuit l'infection d'Ebola. « C'est une interaction principale, » a dit Krogan. « La question est si nous pouvons la manipuler d'une voie pharmacologique efficace pour qu'elle ait la valeur thérapeutique. »

Vaincre la dengue et le Zika

Dans le deuxième papier, le laboratoire de Krogan a fonctionné avec des chercheurs à l'École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï et à l'université de Baylor du médicament. Ils ont exploré les virus relatifs de dengue et de Zika, qui sont transmis par des moustiques et entraînent les symptômes cliniques assimilés.

Les scientifiques ont présumé que si les deux virus agissent l'un sur l'autre avec les protéines humaines des voies assimilées, la désignation d'objectifs de ces interactions de protéines pourrait être la meilleure voie de combattre les infections. Ils ont également tracé les interactions entre le virus de dengue et les protéines de moustique pour le comparer aux plans de protéine de humain-virus.

« Il y a quelque chose qui fascine réellement au sujet d'un virus qui peut faire la même chose dans deux organismes, l'être humain et le moustique, qui ont divergé au-dessus des centaines de millions d'années d'évolution, » a dit Priya Shah, PhD, un professeur adjoint du génie chimique et microbiologie et génétique moléculaire chez Uc Davis qui a conduit la recherche tandis qu'il était une chercheuse post-doctorale à UCSF. « Les répliques de virus essentiellement de la même manière en cellules d'être humain et de moustique. Ainsi, si nous pouvons autoguider dedans sur les parties partagées de ces cellules qui sont exploitées par le virus, nous pourrions recenser un objectif thérapeutique potentiellement puissant. »

Comparant les trois plans, les scientifiques ont recensé une interaction qui s'est produite dans les deux virus et les deux hébergent des substances : la protéine virale NS4A et la protéine SEC61 d'hôte. SEC61 est connu pour jouer un rôle critique sous quelques types de cancer, et le collègue de Krogan à UCSF, Jack Taunton, PhD, avait précédemment développé des composés visant ces protéines en tant que médicaments anticancéreux potentiels. Quand les composés ont été ajoutés aux cellules d'être humain et de moustique, ils ont effectivement éliminé les infections de dengue et de Zika.

« Nous avons développé un composé de stade précoce qui a l'activité antivirale très efficace contre Zika et dengue en cellules d'être humain et de moustique, » avons dit Taunton, un professeur dans le service de cellulaire et la pharmacologie moléculaire à UCSF. « Maintenant nous devons tordre la molécule pour optimiser sa sécurité et efficacité avant qu'elle puisse être vérifiée dans les patients. »

« Voici un exemple grand de repurposing un composé initialement développé pour l'une maladie et l'employant pour exercer un effet sur une autre maladie, » a dit Krogan. « Elle revient à l'illustration plus grande : par l'examen en travers de ces ensembles de données et en travers des maladies, nous pouvons trouver les liens et les solutions novatrices neufs. »

Comprenant comment Zika entraîne la microcéphalie

Bien que la dengue et le Zika soient très assimilés, seulement Zika entraîne la microcéphalie dévastatrice d'anomalie congénitale. Ainsi, dans l'ensemble d'expériences final, l'équipe de Krogan a recherché des exemples où les protéines de Zika ont agi l'un sur l'autre avec les protéines humaines, alors que les protéines de dengue ne faisaient pas.

Une interaction qui particulièrement est restée à l'extérieur était entre la protéine NS4A de Zika et la protéine humaine ANKLE2, qui est importante pour le développement du cerveau. Des mutations dans ANKLE2 ont été précédemment liées à la microcéphalie héréditaire.

Les scientifiques ont constaté que la protéine de Zika semble empêcher le fonctionnement d'ANKLE2, nuisant éventuel le développement du cerveau et menant à la microcéphalie. Les chercheurs planification pour employer cette connaissance pour commencer à développer des voies de viser ANKLE2 pour éviter la microcéphalie liée Zika.

Recherche des superpositions

Les deux études ont donné les scientifiques promettant des fils pour développer des traitements neufs pour Ebola, dengue, et Zika, ou repurpose celles existantes. En visant les interactions de protéines recensées dans les deux études--particulièrement les protéines humaines RBBP6 et SEC61--les chercheurs pouvaient supprimer chacun des trois virus des cellules humaines, un début essentiel en développant des demandes de règlement potentielles pour les maladies.

La recherche continuera dans le cadre du BioFulcrum viral et du programme de recherche de maladie infectieuse à la malle et hébergera l'initiative de mappage d'agent pathogène à UCSF, qui a été récent soutenu par une concession centrale des instituts de la santé nationaux pour que $8 millions se concentrent sur la tuberculose et le staphylocoque. Les deux programmes de recherche de grand-extension ont précédemment produit des plans d'interaction protéine-protéine pour le VIH, la tuberculose, le virus Hépatite C, les herpès virus, les papillomavirus humains, et le chlamydia.

« Nous commençons à voir qu'il y a superposition parmi les protéines détournées par différents virus, » a indiqué Krogan. « Non seulement cela, mais ces mêmes protéines sont souvent subis une mutation dans les maladies avec les fonds génétiques, comme le cancer et l'autisme. Plus que nous pouvons trouver entre les maladies apparemment indépendantes vulgarisations, plus mieux nous pouvons recenser des traitements pour traiter ces conditions dévastatrices. »