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Lo studio trova gli obiettivi della droga per i virus di Ebola, di febbre rompiossa e di Zika

Non ci sono droghe attualmente disponibili trattare i virus di Ebola, di febbre rompiossa, o di Zika, che infettano milioni di persone ogni anno e risultato nella malattia, nei difetti di nascita e perfino nella morte severi. La nuova ricerca dagli istituti di Gladstone ed Uc San Francisco possono definitivo cambiare quella. Gli scienziati hanno identificato i modi che chiave i tre virus dirottano i somatociti ed hanno trovato almeno una droga potenziale che può interrompere questo trattamento in cellule umane. Che cosa è più, hanno scoperto come il virus di Zika potrebbe causare la microcefalia in infanti, il primo punto nello sviluppare un modo fermare la malattia.

Pubblicato in contro documenti nell'emissione del 13 dicembre 2018 della cella del giornale scientifico, i ricercatori hanno impiegato una tecnica chiamata interazione della proteina-proteina che mappano per sondare i tre virus. Il metodo utilizza le cellule umane nei piatti del laboratorio per creare una mappa di ogni punto di contatto fra le proteine virali ed umane.

Gli scienziati, di cui il lavoro è stato condotto sotto l'egida dell'agente patogeno ospite che mappa l'iniziativa hanno lanciato dall'istituto quantitativo di scienze biologiche (QBI) a UCSF, stanno usando queste mappe complete per mirare alle interazioni e per provare ad uccidere l'infezione.

“Abbiamo impiegato la nostra strategia sistematica su Ebola, febbre rompiossa di interazione della proteina-proteina e su Zika per ottenere un migliore senso di come questi tre virus molto problematici dirottano, riavvolgono ed infettano le cellule umane,„ abbiamo detto la guida dei due studi Nevan Krogan, del PhD, di un ricercatore senior agli istituti di Gladstone, del Direttore di QBI a UCSF e di un professore di farmacologia cellulare e molecolare a UCSF. “A me, che cosa è il più interessante è quando vediamo lo stesso macchinario umano che è dirottato dai virus apparentemente molto differenti e dalle proteine patogene differenti.„

Confrontando l'una mappa del virus ad un altro, i ricercatori possono trovare le proteine umane che sono mirate a ordinariamente da vari virus e che potrebbero potenzialmente partecipare ad altri tipi di malattie umane pure.

Ciò significa l'ottimizzazione delle quelle proteine umane--quale potrebbe essere considerato i punti deboli di biologia umana--può essere efficace nel trattamento delle molte malattie differenti. Per esempio, Krogan ed il suo gruppo hanno trovato che un candidato della droga inizialmente esplorato per trattamento del cancro può eliminare con successo l'infezione causata da febbre rompiossa e da Zika in cellule umane.

Arponare le difese dell'organismo contro Ebola

Il gruppo in primo luogo studia, condotto in collaborazione con Christopher Basler, PhD, alla Georgia State University, ha identificato 194 interazioni virus-umane che comprendono sei proteine di Ebola. Gli scienziati hanno limitato il loro fuoco ad un punto di contatto specifico fra una proteina di Ebola chiamata VP30 e una proteina umana ha chiamato RBBP6.

L'interazione in primo luogo ha catturato la loro attenzione perché era così forte, ma RBBP6 ha finito essere una proteina particolarmente intrigante perché è emerso in altre mappe di interazione della virus-proteina, piombo Krogan credere che svolgesse un ruolo importante nel sistema immunitario.

Risulta che RBBP6 imita un'altra proteina di Ebola chiamata il NP. VP30 ed il NP devono legare ad uno un altro in modo che il virus di Ebola per ripiegare. Tuttavia, la proteina umana RBBP6 interrompe questo trattamento fissando a VP30 invece. Così, bloccando la connessione fra le due proteine di Ebola, RBBP6 efficacemente ferma il virus dalla replica.

Con la loro sorpresa, i ricercatori non hanno scoperto che un modo il virus attacca il host (in questo caso, cellule umane). Piuttosto, hanno trovato un modo affinchè il host respingano il virus.

“Troviamo spesso le proteine virali che si sono evolute per imitare le proteine umane, ma qui è l'opposto,„ ha detto Jyoti Batra, PhD, uno dei primi autori del documento e uno studioso postdottorale a Gladstone che era precedentemente nel laboratorio di Basler alla Georgia State University. “Sembra che il nostro organismo abbia un modo naturale combattere fuori l'infezione di Ebola ed il virus non ha ottenuto intorno. Tenga presente, ancora non abbiamo grandi meccanismi per combattere fuori Ebola, ma senza questa protezione il virus sarebbe ancora più micidiale.„

Per verificare questa teoria, Batra ha funzionato con l'altro primo autore Judd Hultquist, PhD dello studio, che ha condotto la ricerca come studioso postdottorale nel laboratorio di Krogan a Gladstone e a UCSF ed è ora un assistente universitario alla scuola di medicina di Feinberg di Northwestern University. Insieme, hanno costruito le cellule umane a non ne hanno della proteina RBBP6 o livelli elevati molto che il normale. Poi, hanno infettato le celle con il virus di Ebola. In celle senza proteina protettiva, i gradi di infezione sono salito cinque volte. Ma le celle con proteina extra hanno impedito forte l'infezione dal virus.

Il gruppo di Krogan ora sta lavorando per identificare le droghe che possono imitare gli effetti di RBBP6 per combattere fuori l'infezione di Ebola. “Questa è un'interazione chiave,„ ha detto Krogan. “La domanda è se possiamo manipolarlo in un efficace modo farmacologico affinchè abbiamo valore terapeutico.„

Sconfitta febbre rompiossa e dello Zika

Nel secondo documento, il laboratorio di Krogan ha funzionato con i ricercatori alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai ed all'istituto universitario di Baylor di medicina. Hanno esplorato i virus relativi di Zika e di febbre rompiossa, che sia sono trasmessi dalle zanzare che causano i simili sintomi clinici.

Gli scienziati hanno supposto che se i due virus interagiscono con le proteine umane nei simili modi, mirare a quelle interazioni della proteina potrebbe essere il migliore modo combattere le infezioni. Egualmente hanno mappato le interazioni fra il virus di febbre rompiossa e le proteine della zanzara per confrontarlo alle mappe della proteina del umano-virus.

“C'è qualcosa realmente che affascina circa un virus che può fare la stessa cosa in due organismi, l'essere umano e la zanzara, che hanno diverso sopra le centinaia di milioni di anni di evoluzione,„ ha detto lo scià di Priya, PhD, un assistente universitario dell'ingegneria chimica e microbiologia e la genetica molecolare a Uc Davis che ha condotto la ricerca mentre era un ricercatore postdottorale a UCSF. “Le repliche del virus essenzialmente allo stesso modo in sia celle della zanzara che dell'essere umano. Così, se possiamo puntare le parti comuni di queste celle che sono sfruttate dal virus, potremmo identificare un obiettivo terapeutico potenzialmente potente.„

Confrontando le tre mappe, gli scienziati hanno identificato un'interazione che si è presentata in entrambi i virus ed entrambe ospitano le specie: la proteina virale NS4A e la proteina SEC61 ospite. SEC61 è conosciuto per svolgere un ruolo critico in certi moduli di cancro ed il collega a UCSF, Jack Taunton, PhD di Krogan, precedentemente aveva sviluppato i composti che mirano a queste proteine come droghe anticancro potenziali. Quando i composti si sono aggiunti alle celle della zanzara e dell'essere umano, efficacemente hanno eliminato sia le infezioni di Zika che di febbre rompiossa.

“Abbiamo sviluppato un composto della fase iniziale che ha attività antivirale molto potente contro sia Zika che febbre rompiossa in celle della zanzara e dell'essere umano,„ abbiamo detto Taunton, un professore nel dipartimento di farmacologia cellulare e molecolare a UCSF. “Ora abbiamo bisogno del ritocco la molecola di ottimizzare la sue sicurezza ed efficacia prima che possa essere provata in pazienti.„

“Qui è un grande esempio di repurposing un composto originalmente sviluppato per una malattia ed usando per avere un effetto su un'altra malattia,„ ha detto Krogan. “Ritorna alla più grande maschera: guardando attraverso questi gruppi di dati ed attraverso le malattie, possiamo trovare le nuove connessioni e le soluzioni innovarici.„

Capendo come Zika causa la microcefalia

Sebbene la febbre rompiossa e Zika siano molto simili, solo Zika causa la microcefalia devastante del difetto di nascita. Così, nella serie di esperimenti definitiva, il gruppo di Krogan ha cercato gli esempi dove le proteine di Zika hanno interagito con le proteine umane, mentre le proteine di febbre rompiossa non hanno fatto.

Un'interazione che è stato particolarmente fuori era fra la proteina NS4A di Zika e la proteina umana ANKLE2, che è importante per lo sviluppo del cervello. Le mutazioni in ANKLE2 precedentemente sono state collegate a microcefalia ereditaria.

Gli scienziati hanno trovato che la proteina di Zika sembra inibire la funzione di ANKLE2, infine alterante lo sviluppo del cervello e piombo alla microcefalia. I ricercatori pianificazione usare questa conoscenza per cominciare sviluppare i modi mirare a ANKLE2 per impedire la microcefalia in relazione con Zika.

Ricerca delle sovrapposizioni

I due studi hanno dato gli scienziati che promettono i cavi per sviluppare le nuove terapie per Ebola, febbre rompiossa e Zika, o repurpose quei esistenti. Mirando alle interazioni della proteina identificate nei due studi--particolarmente le proteine umane RBBP6 e SEC61--i ricercatori potevano sradicare tutti e tre i virus dalle cellule umane, un inizio cruciale nello sviluppare i trattamenti potenziali per le malattie.

La ricerca continuerà nel quadro del BioFulcrum virale e del programma di ricerca della malattia infettiva a Gladstone ed ospiterà l'agente patogeno che mappa l'iniziativa a UCSF, che recentemente è stato sostenuto da una concessione concentrare dagli istituti della sanità nazionali affinchè $8 milioni metta a fuoco sulla tubercolosi e sullo stafilococco. I due programmi di ricerca diraggiungimento precedentemente hanno prodotto le mappe di interazione della proteina-proteina per il HIV, la tubercolosi, il virus dell'epatite C, il herpesvirus, i papillomavirus umani e la clamidia.

“Stiamo cominciando vedere che c'è sovrapposizione fra le proteine dirottate dai virus differenti,„ ha detto Krogan. “Non solo quello, ma queste stesse proteine è subita una mutazione spesso nelle malattie con le root genetiche, come cancro e autismo. Più comunanze che possiamo trovare fra le malattie apparentemente indipendenti, meglio possiamo identificare le terapie per trattare queste circostanze devastanti.„