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O estudo encontra alvos da droga para vírus de Ebola, de dengue, e de Zika

Nenhuma droga está actualmente disponível para tratar os vírus de Ebola, de dengue, ou de Zika, que contaminam milhões de povos cada ano e resultado na doença, em defeitos congénitos, e mesmo na morte severos. A pesquisa nova dos institutos de Gladstone e Uc San Francisco podem finalmente mudar aquela. As maneiras chaves identificadas cientistas os três vírus sequestram as pilhas de corpo, e encontraram pelo menos uma droga potencial que pode interromper este processo em pilhas humanas. O que é mais, descobriu como o vírus de Zika pôde causar a microcefalia nos infantes, a primeira etapa em desenvolver uma maneira de parar a doença.

Publicado em papéis lado a lado na introdução do 13 de dezembro de 2018 da pilha do jornal científico, os pesquisadores empregaram uma técnica chamada interacção da proteína-proteína que traçam para sondar os três vírus. O método usa pilhas humanas em pratos do laboratório para criar um mapa de cada ponto do contacto entre proteínas virais e humanas.

Os cientistas, cujo o trabalho foi conduzido sob o patrocínio do micróbio patogénico do anfitrião que traça a iniciativa lançaram-se pelo instituto quantitativo das ciências biológicas (QBI) em UCSF, estão usando estes mapas detalhados para visar as interacções e para tentá-las matar a infecção.

“Nós empregamos nossa estratégia sistemática em Ebola, dengue da interacção da proteína-proteína, e em Zika para obter um sentido melhor de como estes três vírus muito problemáticos sequestram, rewire, e contaminam pilhas humanas,” dissemos o líder dos dois estudos Nevan Krogan, PhD, um investigador superior nos institutos de Gladstone, director de QBI em UCSF, e um professor da farmacologia celular e molecular em UCSF. “A, o que é o mais interessante é-mim quando nós vemos a mesma maquinaria humana que está sendo sequestrada por vírus convenientemente muito diferentes e por proteínas patogénicos diferentes.”

Comparando o um mapa do vírus a outro, os pesquisadores podem encontrar as proteínas humanas que são visadas rotineiramente por diversos vírus diferentes, e que poderiam potencial ser envolvidas em outros tipos de doença humana também.

Isto significa a escolha de objectivos daquelas proteínas humanas--qual poderia ser considerado os pontos fracos da biologia humana--pode ser eficaz em tratar muitas doenças diferentes. Por exemplo, Krogan e sua equipe encontraram que um candidato da droga explorado inicialmente para o tratamento contra o cancro pode com sucesso limpar para fora a infecção causada pela dengue e pelo Zika em pilhas humanas.

Ratcheting acima as defesas do corpo contra Ebola

O grupo primeiramente estuda, conduzido em colaboração com Christopher Basler, PhD, na universidade estadual de Geórgia, identificou 194 interacções vírus-humanas que envolvem seis proteínas de Ebola. Os cientistas reduziram seu foco a um ponto específico do contacto entre uma proteína de Ebola chamada VP30 e uma proteína humana chamou RBBP6.

A interacção travou primeiramente sua atenção porque era tão forte, mas RBBP6 terminou acima de ser uma proteína particularmente de intriga porque emergiu em outros mapas da interacção da vírus-proteína, conduzindo Krogan acreditar que joga um papel importante no sistema imunitário.

Despeja que RBBP6 imita uma outra proteína de Ebola chamada NP. VP30 e o NP precisam de ligar a um outro para que o vírus de Ebola replicate. Contudo, a proteína humana RBBP6 interrompe este processo anexando a VP30 pelo contrário. Assim, obstruindo a conexão entre as duas proteínas de Ebola, RBBP6 para eficazmente o vírus de replicating.

A sua surpresa, os pesquisadores não descobriram que uma maneira o vírus ataca o anfitrião (neste caso, pilhas humanas). Um pouco, encontraram uma maneira para que o anfitrião afaste fora o vírus.

“Nós encontramos frequentemente as proteínas virais que evoluíram para imitar proteínas humanas, mas aqui é o oposto,” disse Jyoti Batra, PhD, um dos primeiros autores do papel e um erudito pos-doctoral em Gladstone que estivesse anteriormente no laboratório de Basler na universidade estadual de Geórgia. “Parece que nosso corpo tem uma maneira natural de lutar fora a infecção de Ebola, e o vírus não obteve em torno dela. Mantenha na mente, nós ainda não temos os grandes mecanismos para lutar fora Ebola, mas sem esta protecção o vírus seria mesmo mais mortal.”

Para testar esta teoria, Batra trabalhou com o outro primeiro autor Judd Hultquist do estudo, o PhD, que conduziu a pesquisa como um erudito pos-doctoral no laboratório de Krogan em Gladstone e em UCSF e é agora um professor adjunto na Faculdade de Medicina de Feinberg da Universidade Northwestern. Junto, projectaram pilhas humanas a não têm nenhumas da proteína RBBP6 ou uns níveis muito mais altos do que o normal. Então, contaminaram as pilhas com o vírus de Ebola. Nas pilhas sem a proteína protectora, as taxas de infecção foram acima de cinco vezes mais. Mas as pilhas com proteína extra impediram fortemente a infecção pelo vírus.

A equipe de Krogan está trabalhando agora para identificar as drogas que podem imitar os efeitos de RBBP6 para lutar fora a infecção de Ebola. “Esta é uma interacção chave,” disse Krogan. “A pergunta é se nós podemos a manipular em uma maneira farmacológica eficaz para que tenha o valor terapêutico.”

Derrotando a dengue e o Zika

No segundo papel, o laboratório de Krogan trabalhou com os pesquisadores na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai e na faculdade de Baylor da medicina. Exploraram os vírus relacionados da dengue e do Zika, que são transmitidos por mosquitos e causam sintomas clínicos similares.

Os cientistas supor que se os dois vírus interagem com as proteínas humanas em maneiras similares, visar aquelas interacções da proteína poderia ser a melhor maneira de lutar as infecções. Igualmente traçaram as interacções entre o vírus de dengue e as proteínas do mosquito para compará-lo aos mapas da proteína do humano-vírus.

“Há algo que fascina realmente sobre um vírus que possa fazer a mesma coisa em dois organismos, o ser humano e o mosquito, que divergiram sobre centenas de milhões de anos de evolução,” disse o xá de Priya, o PhD, um professor adjunto da engenharia química e microbiologia e genética molecular em Uc Davis que conduziu a pesquisa quando era um pesquisador pos-doctoral em UCSF. “Os replicates do vírus essencialmente da mesma forma em pilhas do ser humano e do mosquito. Assim, se nós podemos dirigir dentro nas partes compartilhadas destas pilhas que estão exploradas pelo vírus, nós poderíamos identificar um alvo terapêutico potencial poderoso.”

Comparando os três mapas, os cientistas identificaram uma interacção que ocorreu em ambos os vírus e em ambas as espécies do anfitrião: a proteína viral NS4A e a proteína SEC61 do anfitrião. SEC61 é sabido para jogar um papel crítico em alguns formulários do cancro, e o colega em UCSF, Jack Taunton de Krogan, PhD, tinha desenvolvido previamente os compostos que visam estas proteínas como drogas anticancerosas potenciais. Quando os compostos foram adicionados às pilhas do ser humano e do mosquito, limparam eficazmente para fora as infecções da dengue e do Zika.

“Nós desenvolvemos um composto da fase inicial que tivesse a actividade antivirosa muito poderoso contra Zika e dengue em pilhas do ser humano e do mosquito,” dissemos Taunton, um professor no departamento da farmacologia celular e molecular em UCSF. “Agora nós precisamos a emenda a molécula de aperfeiçoar suas segurança e eficácia antes que possa ser testada nos pacientes.”

“Está aqui um grande exemplo de repurposing um composto desenvolvido originalmente para uma doença e usando a para ter um efeito em uma outra doença,” disse Krogan. “Vem para trás à imagem mais grande: olhando através destes conjunto de dados e através das doenças, nós podemos encontrar conexões novas e soluções inovativas.”

Compreendendo como Zika causa a microcefalia

Embora a dengue e Zika sejam muito similares, simplesmente Zika causa a microcefalia devastador do defeito congénito. Assim, no grupo de experiências final, a equipe de Krogan procurou os exemplos onde as proteínas de Zika interagiram com as proteínas humanas, quando as proteínas da dengue não fizeram.

Uma interacção que estêve especialmente para fora estava entre a proteína NS4A de Zika e a proteína humana ANKLE2, que é importante para a revelação do cérebro. As mutações em ANKLE2 têm sido ligadas previamente à microcefalia hereditária.

Os cientistas encontraram que a proteína de Zika parece inibir a função de ANKLE2, danificando finalmente a revelação do cérebro e conduzindo à microcefalia. Os pesquisadores planeiam usar este conhecimento para começar desenvolver maneiras de visar ANKLE2 para impedir microcefalia Zika-relacionada.

Procurando sobreposições

Os dois estudos deram os cientistas que prometem chumbos desenvolver terapias novas para Ebola, dengue, e Zika, ou repurpose os existências. Visando as interacções da proteína identificadas nos dois estudos--especialmente as proteínas humanas RBBP6 e SEC61--os pesquisadores podiam erradicar todos os três vírus das pilhas humanas, um começo crucial em desenvolver tratamentos potenciais para as doenças.

A pesquisa continuará sob o programa de investigação da doença viral e infecciosa de BioFulcrum em Gladstone e o micróbio patogénico do anfitrião que traça a iniciativa em UCSF, que foi amparado recentemente por uma concessão center dos institutos de saúde nacionais para que $8 milhões focalizem na tuberculose e no estafilococo. Os dois programas de investigação dealcance têm produzido previamente mapas da interacção da proteína-proteína para o VIH, a tuberculose, o vírus da hepatite C, o herpesvirus, o papillomavirus humano, e a clamídia.

“Nós estamos começando ver que há uma sobreposição entre as proteínas sequestradas por vírus diferentes,” disse Krogan. “Não somente isso, mas estas mesmas proteínas é transformado frequentemente nas doenças com raizes genéticas, como o cancro e o autismo. Mais normalizações que nós podemos encontrar entre doenças convenientemente não relacionadas, melhor nós podemos identificar terapias para tratar estas circunstâncias devastadores.”