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El estudio encuentra los objetivos de la droga para los virus de Ebola, de la dengue, y de Zika

No hay drogas actualmente disponibles tratar los virus de Ebola, de la dengue, o de Zika, que infectan a millones de gente cada año y resultado en enfermedad, defectos de nacimiento, e incluso muerte severos. La nueva investigación de los institutos de Gladstone y Uc San Francisco pueden finalmente cambiar eso. Los científicos determinaron las maneras dominantes que los tres virus secuestran las células de carrocería, y encontraron por lo menos una droga potencial que puede romper este proceso en células humanas. Cuál es más, él descubrió cómo el virus de Zika pudo causar microcefalia en niños, el primer paso en desarrollar una manera de parar la enfermedad.

Publicado en papeles continuos en la aplicación del 13 de diciembre de 2018 la célula del gorrón científico, los investigadores emplearon una técnica llamada acción recíproca de la proteína-proteína que correlacionaban para sondar los tres virus. El método utiliza las células humanas en platos del laboratorio para crear un mapa de cada punto del contacto entre las proteínas virales y humanas.

Los científicos, cuyo trabajo conducto bajo el paraguas del patógeno del ordenador principal que correlacionaba iniciativa lanzaron por el instituto cuantitativo de las ciencia biológicas (QBI) en UCSF, están utilizando estos mapas completos para apuntar las acciones recíprocas y para intentar matar a la infección.

“Hemos empleado nuestra estrategia sistemática en Ebola, dengue de la acción recíproca de la proteína-proteína, y Zika para conseguir un mejor sentido de cómo estos tres virus muy problemáticos secuestran, telegrafían de nuevo, e infectan las células humanas,” dijimos al líder de los dos estudios Nevan Krogan, del doctorado, de un investigador mayor en los institutos de Gladstone, del director de QBI en UCSF, y de un profesor de la farmacología celular y molecular en UCSF. “A mí, cuál es el más interesante es cuando vemos la misma maquinaria humana que es secuestrada por virus aparentemente muy diversos y diversas proteínas patógenas.”

Comparando el un mapa del virus a otro, los investigadores pueden encontrar las proteínas humanas que son apuntadas rutinario por varios diversos virus, y que se podrían potencialmente implicar en otros tipos de enfermedad humana también.

Esto significa el alcance de esas proteínas humanas--cuál se podría considerar los puntos débiles de la biología humana--puede ser efectivo en tratar muchas diversas enfermedades. Por ejemplo, Krogan y sus personas encontraron que un candidato de la droga explorado inicialmente para el tratamiento contra el cáncer puede limpiar con éxito fuera la infección causada por la dengue y el Zika en células humanas.

Ratcheting hacia arriba las defensas de la carrocería contra Ebola

El grupo primero estudia, conducto en colaboración con Christopher Basler, doctorado, en la universidad de estado de Georgia, determinó 194 acciones recíprocas virus-humanas que implican seis proteínas de Ebola. Los científicos estrecharon su foco a un punto específico del contacto entre una proteína de Ebola llamada VP30 y una proteína humana llamó RBBP6.

La acción recíproca primero cogió su atención porque era tan fuerte, pero RBBP6 terminó encima de ser una proteína determinado intrigante porque ha emergido en otros mapas de la acción recíproca de la virus-proteína, llevando Krogan a creer que desempeña un papel importante en el sistema inmune.

Resulta que RBBP6 imita otra proteína de Ebola llamada NP. VP30 y NP necesitan atar a uno otro para que el virus de Ebola repliegue. Sin embargo, la proteína humana RBBP6 interrumpe este proceso sujetando a VP30 en lugar de otro. Así pues, cegando la conexión entre las dos proteínas de Ebola, RBBP6 para efectivo el virus del repliegue.

A su sorpresa, los investigadores no descubrieron que una manera el virus ataca el ordenador principal (en este caso, células humanas). Bastante, encontraron una manera para que el ordenador principal mantenga lejos el virus.

“Encontramos a menudo las proteínas virales que se han desarrollado para imitar las proteínas humanas, pero aquí es el contrario,” dijo a Jyoti Batra, doctorado, uno de los primeros autores del papel y escolar postdoctoral en Gladstone que estaba antes en el laboratorio de Basler en la universidad de estado de Georgia. “Aparece que nuestra carrocería tiene una manera natural de luchar lejos la infección de Ebola, y el virus no ha conseguido alrededor de ella. Tenga presente, todavía no tenemos grandes mecanismos para luchar lejos Ebola, pero sin esta protección el virus sería incluso más mortal.”

Para probar esta teoría, Batra trabajó con el otro primer autor Judd Hultquist, el doctorado del estudio, que conducto la investigación como escolar postdoctoral en el laboratorio de Krogan en Gladstone y UCSF y ahora es profesor adjunto en la Facultad de Medicina de Feinberg de la Universidad Northwestern. Junto, dirigieron las células humanas a no tienen ninguna de la proteína RBBP6 o niveles mucho más altos que normales. Entonces, infectaron las células con el virus de Ebola. En células sin la proteína protectora, los índices de infección fueron encima de cinco veces. Pero las células con la proteína extra previnieron fuertemente la infección por el virus.

Las personas de Krogan ahora están trabajando para determinar las drogas que pueden imitar los efectos de RBBP6 para luchar lejos la infección de Ebola. “Esto es una acción recíproca dominante,” dijo a Krogan. “La pregunta es si podemos manipularla de una manera farmacológica efectiva para que tenga valor terapéutico.”

Derrota de dengue y de Zika

En el segundo papel, el laboratorio de Krogan trabajó con los investigadores en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí y la universidad de Baylor del remedio. Exploraron los virus relacionados de la dengue y de Zika, que son transmitidos por los mosquitos y causan síntomas clínicos similares.

Los científicos presumieron que si los dos virus obran recíprocamente con las proteínas humanas de maneras similares, el alcance de esas acciones recíprocas de la proteína podría ser la mejor manera de luchar las infecciones. También correlacionaron las acciones recíprocas entre el virus de dengue y las proteínas del mosquito para compararlo a los mapas de la proteína del humano-virus.

“Hay algo que fascina realmente sobre un virus que pueda hacer la misma cosa en dos organismos, el ser humano y el mosquito, que han divergido durante cientos de millones de años de evolución,” dijo al Sah de Priya, doctorado, un profesor adjunto de la ingeniería química y microbiología y genética molecular en Uc Davis que conducto la investigación mientras que ella era investigador postdoctoral en UCSF. “Las réplicas del virus esencialmente de la misma manera en células del ser humano y del mosquito. Así pues, si podemos dirigirnos hacia adentro en las partes compartidas de estas células que sean explotadas por el virus, podríamos determinar un objetivo terapéutico potencialmente potente.”

Comparando los tres mapas, los científicos determinaron una acción recíproca que ocurrió en ambos virus y ambas especies del ordenador principal: la proteína viral NS4A y la proteína SEC61 del ordenador principal. SEC61 se sabe para desempeñar un papel crítico en algunas formas del cáncer, y el colega de Krogan en UCSF, Jack Taunton, doctorado, había desarrollado previamente las composiciones que apuntaban estas proteínas como drogas anticáncer potenciales. Cuando las composiciones fueron agregadas a las células del ser humano y del mosquito, limpiaron efectivo fuera las infecciones de la dengue y de Zika.

“Hemos desarrollado una composición del temprano-escenario que tiene actividad antivirus muy potente contra Zika y dengue en células del ser humano y del mosquito,” dijimos Taunton, profesor en el departamento de la farmacología celular y molecular en UCSF. “Ahora necesitamos pellizcar la molécula para optimizar su seguro y eficacia antes de que pueda ser probada en pacientes.”

“Aquí está un gran ejemplo de repurposing una composición desarrollada originalmente para una enfermedad y con la para tener un efecto sobre otra enfermedad,” dijo a Krogan. “Vuelve al retrato más grande: observando a través de estos grupos de datos y a través de enfermedades, podemos encontrar nuevas conexiones y soluciones innovadoras.”

Entendiendo cómo Zika causa microcefalia

Aunque la dengue y Zika sean muy similares, sólo Zika causa la microcefalia devastadora del defecto de nacimiento. Así pues, en el equipo de experimentos final, las personas de Krogan buscaron los ejemplos donde las proteínas de Zika obraron recíprocamente con las proteínas humanas, mientras que no lo hicieron las proteínas de la dengue.

Una acción recíproca que se destacaba especialmente estaba entre la proteína NS4A de Zika y la proteína humana ANKLE2, que es importante para el revelado del cerebro. Las mutaciones en ANKLE2 se han conectado previamente a la microcefalia hereditaria.

Los científicos encontraron que la proteína de Zika aparece inhibir la función de ANKLE2, empeorando final el revelado del cerebro y llevando a la microcefalia. Los investigadores proyectan utilizar este conocimiento para comenzar a desarrollar maneras de apuntar ANKLE2 para prevenir microcefalia Zika-relacionada.

Buscar recubrimientos

Los dos estudios han dado a los científicos que prometían los guías para desarrollar las nuevas terapias para Ebola, dengue, y Zika, o repurpose los existencias. Apuntando las acciones recíprocas de la proteína determinadas en los dos estudios--especialmente las proteínas humanas RBBP6 y SEC61--los investigadores podían suprimir los tres virus de las células humanas, un comienzo crucial en desarrollar los tratamientos potenciales para las enfermedades.

La investigación continuará bajo el programa de investigación de la enfermedad viral e infecciosa de BioFulcrum en Gladstone y el patógeno del ordenador principal que correlaciona iniciativa en UCSF, que fue alentado recientemente por una concesión de centro de los institutos de la salud nacionales para que $8 millones se centren en tuberculosis y estafilococo. Los dos programas de investigación amplio-que alcanzaban han producido previamente los mapas de la acción recíproca de la proteína-proteína para el VIH, la tuberculosis, el virus de la hepatitis C, el herpesvirus, el papillomavirus humano, y el chlamydia.

“Estamos comenzando a ver que hay recubrimiento entre las proteínas secuestradas por diversos virus,” dijo a Krogan. “No sólo eso, pero estas mismas proteínas se transforma a menudo en enfermedades con las raíces genéticas, como cáncer y autismo. Cuanto más usos comunes que podemos encontrar entre las enfermedades aparentemente sin relación, mejor podemos determinar terapias para tratar estas condiciones devastadoras.”