Os pesquisadores de MUSC identificam o alvo terapêutico potencial para a fibrose do pulmão

Em um artigo publicado em linha por fronteiras na endocrinologia, os pesquisadores na universidade de South Carolina médica (MUSC) relatam que identificaram um alvo terapêutico potencial para a fibrose ou scarring do pulmão. Mostraram em um modelo pré-clínico que a proteína promove a fibrose girando sobre genes profibrotic e aumentando os níveis de factores profibrotic, se incluindo. É particularmente atractiva como um alvo porque exerce sua influência cedo, antes que a maioria outros de factores profibrotic emerjam.

“IGFBP-5 é a montante de diversas moléculas que são consideradas as moléculas chaves na fibrose, tal como TGF-beta,” diz a canção de natal Feghali-Bostwick, Ph.D., cadeira dotada Holt de Trask da vaquinha para a pesquisa do Scleroderma em MUSC, e autor superior sobre o artigo. “Assim visá-lo permitiria que nós reduzissem possivelmente o efeito de todo o outro que é a jusante dele.”

Na fibrose do pulmão, o tecido de pulmão engrossa, endurece-se e scars. Pode já não funcionar normalmente. É por isso os povos com fibrose do pulmão têm a dificuldade respirar.

Ao redor 100.000 americanos estão com a fibrose do pulmão sem uma causa conhecida, conhecida como a fibrose pulmonaa idiopática. Uns outros 50.000 têm o scleroderma, uma doença auto-imune que conduza frequentemente à fibrose do pulmão assim como ao engrossamento e ao aperto da pele.

“Não há actualmente nenhuma droga aprovado pelo FDA que pode parar a progressão da doença ou a inverter nestes pacientes,” diz Feghali-Bostwick. A “mortalidade é alta, em alguns casos mais alto do que o cancro, assim que encontrar terapias é crítico.”

Para estes pacientes, a transplantação é frequentemente a única opção. Contudo, não todos os pacientes são elegíveis para a transplantação do pulmão, e não é sem suas complicações. As terapias novas que podem parar ou a fibrose do pulmão do reverso são necessários.

Feghali-Bostwick e sua equipe mostraram que insulina-como jogos factor-obrigatórios da proteína 5 do crescimento (IGFBP-5) um papel importante e adiantado em promover a fibrose. Aumenta a expressão genética profibrotic, tendo por resultado o colagénio excessivo que está sendo depositado à matriz extracelular (ECM). O ECM é a rede que cerca pilhas e saques como o andaime em que podem construir o tecido. Este colagénio adicional faz com que o tecido endureça-se e torne-se fibrotic.

Estes genes profibrotic igualmente ajudam a assegurar-se de que os níveis de IGFBP-5 e de outros factores profibrotic tais como a matriz que liga a oxidase lysyl da enzima (LOX) fiquem altos. O LOX permite fibrilas do colagénio de ligar, fazendo o tecido mais duro.

“IGFBP-5 induz sua própria expressão genética e laço de feedback,” diz Xinh Xinh Nguyen, um aluno diplomado que esteja trabalhando com Feghali-Bostwick e primeiro autor no artigo. “Isto sugere que IGFBP5 actue junto com genes profibrotic para promover a fibrose e a remodelação do tecido.”

O MUSC usou a colagénio-produção das pilhas colhidas dos pacientes com IPF ou scleroderma para explorar os efeitos profibrotic de IGFBP-5. Mas igualmente foram uma etapa mais, mostrando aumentos similares em núcleos humanos do tecido de pulmão. Estes núcleos imitam mais realìstica as condições fisiológicos do tecido humano de vida.

“É importante compreender os efeitos de IGFBP5 no tecido humano se você está desenvolvendo terapias,” explica Feghali-Bostwick. “Muitas terapias trabalham nos ratos mas falham nos seres humanos quando você obtem às experimentações humanas. Assim nós temos este sistema onde nós tomamos tecidos de pulmão e os pomos em um ambiente que seja um tecido humano-baseado.”

Os passos seguintes são usar a colagénio-produção de pilhas e de núcleos humanos do tecido de pulmão para compreender melhor como os níveis aumentados de LOX causados por IGFBP-5 promovem mais a fibrose. A equipe de MUSC igualmente estudará o LOX em um modelo transgénico do rato que seja projectado aos overexpress IGFBP-5.

Esta descoberta translational importante foi tornada possível pelo programa de formação predoctoral do TL1 da pesquisa (SCTR) do instituto clínico e Translational de South Carolina, que instila nos alunos diplomados as habilidades que precisarão de traduzir sua pesquisa da ciência básica à clínica. Nguyen é um estagiário TL1, e Feghali-Bostwick é seu mentor assim como o director de programa do associado TL1.

“O programa TL1 é crítico em treinar a próxima geração de cientistas e os médico-cientistas que podem mover descobertas do banco para a clínica,” explicam Feghali-Bostwick. Os “alunos diplomados são nosso encanamento para o futuro, e este programa ensina-os sobre como ter o mindset direito e pensar sobre a pesquisa translational e clìnica a pesquisa relevante.”

A “participação no programa TL1 forneceu-me oportunidades de aprendizagem adicionais de ganhar a experiência na pesquisa translational,” diz Nguyen. “Aumentou meu conhecimento sobre aspectos clìnica relevantes de meu projecto.”

Nguyen podia sombrear o padeiro Frost de Deanna, M.D., Ph.D., um professor adjunto na faculdade de MUSC da medicina, porque viu pacientes com scleroderma. O padeiro Frost está participando no programa institucional da revelação de carreira KL2 de SCTR, que se centra sobre a preparação de cientistas e de médico-cientistas da cedo-carreira para a pesquisa translational.

“Xinh Xinh (Nguyen) está fazendo a pesquisa sobre o scleroderma, mas agora ela compreende melhor o que o scleroderma é e compreende que pacientes vão completamente e quais suas complicações são e o que entram para,” explica Feghali-Bostwick. “Que o põe todo na perspectiva e o ajuda seu melhor compreender porque está fazendo a pesquisa está fazendo.”

Feghali-Bostwick acredita que há um relacionamento natural da tutoria entre os eruditos KL2 e TL1. “Há menos de uma diferença entre eles do que entre cientistas superiores como mim mesmo e TL1s,” diz. “É um bom ajuste; é um ajuste natural.”

Source: https://web.musc.edu/about/news-center/2018/12/19/potential-therapeutic-target-for-lung-fibrosis-identified