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L'étude indique comment les mécanismes moléculaires règlent l'exocytose lysosomal par des phagocytes

Des Lysosomes sont remplis de plus de 50 enzymes hydrolytiques différentes, qui sont capables d'assimiler la plupart des éléments cellulaires. Notamment, les phagocytes activés sécrètent les enzymes lysosomal avec l'activité cytotoxique contre les agents pathogènes externes ou les cellules tumorales, induisant le heterolysis.

Cependant, les mécanismes moléculaires qui règlent l'exocytose lysosomal par des phagocytes demeurent en grande partie inconnus. Dans plusieurs types de cellules, les protéines de transmembrane possédant les domaines C2, tels que Munc13-4 et synaptotagmin-VII, sont présentes sur la membrane lysosomal et connues pour régler l'exocytose2+ lysosomal Ca-déclenchée. Les domaines C2 négocient le grippement2+ Ca-dépendant à la phosphatidylsérine (PS) dans le tract intérieur de la membrane de plasma, qui est un procédé critique pour la fusion de membrane. Myoferlin est une protéine de transmembrane du type II avec sept domaines C2 dans sa région cytoplasmique. Le premier domaine C2 (domaine de C2A) grippe la picoseconde d'une façon calcium-dépendante. Myoferlin a été recensé la première fois comme protéine exprimée dans la membrane de plasma des myoblasts subissant la fusion et a été depuis impliqué dans le réglage des membranes de plasma blessées. l'afflux Blessure-induit2+ de Ca par des lésions de membrane déclenche l'endocytose et le rétablissement des vésicules endocytosed exprimant le myoferlin, qui protègent par fusible avec la membrane blessée pour fournir une correction de membrane. Cette caractéristique de myoferlin a mené à l'hypothèse que ce peut être un régulateur d'exocytose lysosomal calcium-dépendante par des phagocytes.

[Résultats]

Nous avons constaté que le myoferlin a été hautement exprimé par des macrophages et localisé aux lysosomes. L'analyse des cellules transformées exprimant l'ARNsh contre le myoferlin a expliqué que les cellules de précipitation de myoferlin ont contenu sensiblement plus de lysosomes et de vésicules cytoplasmiques remplis de saletés et de matériaux membraneux complémentaires avec les cellules de contrôle (le schéma 2). La quantité d'enzyme lysosomal sécrétée après que la stimulation de calcium ait été sensiblement nuie par précipitation de myoferlin, mais a été remise par la protéine de re-expression de myoferlin. De même, les macrophages des souris-/- de myoferlin ont également manifesté l'accumulation de lysosomes et la réduction de sécrétion lysosomal d'enzymes après les stimulus variés de calcium. L'injection d'Escherichia coli BioParticles dans des souris de contrôle a augmenté la quantité des enzymes lysosomal dans le liquide péritonéal (ascite), qui a été empêché chez des souris-/- de myoferlin (le schéma 3). Supplémentaire, le liquide péritonéal a eu un effet cytotoxique une fois ajouté dans des milieux de culture des cellules tumorales, qui a été également atténué chez des souris-/- de myoferlin, compatibles avec la quantité de présent lysosomal d'enzymes.

[Perspectives de signification et d'avenir]

Cette étude indique que le myoferlin est un régulateur2+ Ca-dépendant d'exocytose lysosomal par des phagocytes. Comme autolysosomes remplis de saletés accumulées dans les cellules de précipitation de myoferlin, nous avons spéculé que le myoferlin sur des autolysosomes pourrait introduire l'expulsion des autolysosomes intérieurs produits par saletés non digestibles par l'intermédiaire de l'exocytose. Les phagocytes ont une capacité cytotoxique efficace induite par des anticorps contre des cellules cibles (par exemple, des agents pathogènes et des cellules tumorales), connues sous le nom de cytotoxicité communiquée par les cellules dépendante des anticorps (ADCC). Ces anticorps activent des récepteurs de Fc pour déclencher la voie de signalisation qui induit l'exocytose2+ lysosomal Ca-dépendante. Notamment, les neutrophiles ont en particulier une activité intense d'ADCC, pendant laquelle elles sécrètent un grand nombre de molécules cytotoxiques, y compris les enzymes hydrolytiques, les métabolites oxydantes, et des peptides de défense du hôte tels que des defensins. Il serait pour cette raison utile d'étudier si le myoferlin règle également le desserrage de ces molécules des neutrophiles. D'ailleurs, notre démonstration que le déficit de myoferlin a diminué la cytotoxicité des phagocytes est cliniquement importante et peut faciliter le développement des approches thérapeutiques nouvelles basées sur l'exocytose lysosomal myoferlin-assistée.

Source : https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/63175