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O estudo revela como os mecanismos moleculars regulam o exocytosis lysosomal por fagócito

Os lisosomas são enchidos com as mais de 50 enzimas hydrolytic diferentes, que são capazes de digerir a maioria de componentes celulares. Notàvel, os fagócito ativados segregam enzimas lysosomal com actividade citotóxico contra os micróbios patogénicos externos ou as pilhas do tumor, induzindo o heterolysis.

Contudo, os mecanismos moleculars que regulam o exocytosis lysosomal por fagócito permanecem pela maior parte desconhecidos. Em diversos tipos de pilhas, as proteínas da transmembrana que possuem os domínios C2, tais como Munc13-4 e synaptotagmin-VII, estam presente na membrana lysosomal e sabido para regular o exocytosis2+ lysosomal Ca-provocado. Os domínios C2 negociam o emperramento2+ Ca-dependente ao phosphatidylserine (PS) no folheto interno da membrana de plasma, que é um processo crítico para a fusão da membrana. Myoferlin é um tipo proteína da transmembrana de II com sete domínios C2 em sua região citoplasmática. O primeiro domínio C2 (domínio de C2A) liga o picosegundo em uma maneira cálcio-dependente. Myoferlin foi identificado primeiramente como uma proteína expressada na membrana de plasma dos myoblasts que submetem-se à fusão e tem sido implicado desde no reparo das membranas de plasma feridas. o influxo Ferimento-induzido2+ do Ca através das lesões da membrana provoca o endocytosis e a geração de vesículas endocytosed que expressam o myoferlin, que fundem com a membrana ferida para render uma correcção de programa da membrana. Esta característica do myoferlin conduziu à hipótese que pode ser um regulador do exocytosis lysosomal cálcio-dependente por fagócito.

[Resultados]

Nós encontramos que o myoferlin estêve expressado altamente por macrófagos e localizado aos lisosomas. A análise das pilhas transformadas que expressam o shRNA contra o myoferlin demonstrou que as pilhas do knockdown do myoferlin contiveram significativamente mais lisosomas e vesículas citoplasmáticas enchidos com os restos e os materiais membranosos adicionais comparados com as pilhas do controle (figura 2). A quantidade de enzima lysosomal segregada depois que a estimulação do cálcio foi danificada significativamente pelo knockdown do myoferlin, mas foi restaurada pela proteína re-expressando do myoferlin. Similarmente, os macrófagos dos ratos-/- do myoferlin igualmente indicaram a acumulação de lisosomas e a redução da secreção lysosomal da enzima após vários estímulos do cálcio. A injecção de Escherichia Coli BioParticles em ratos do controle aumentou a quantidade das enzimas lysosomal no líquido peritoneal (ascites), que foi inibido em ratos-/- do myoferlin (figura 3). Adicionalmente, o líquido peritoneal teve um efeito citotóxico quando adicionado nos media de cultura de pilhas do tumor, que fosse atenuado igualmente em ratos-/- do myoferlin, consistentes com a quantidade de presente lysosomal da enzima.

[Perspectivas do significado e as futuras]

Este estudo revela que o myoferlin é um regulador2+ Ca-dependente do exocytosis lysosomal por fagócito. Como os autolysosomes enchidos com os restos acumulados nas pilhas do knockdown do myoferlin, nós especulamos que o myoferlin em autolysosomes pôde promover a expulsão restos repugnantes de autolysosomes internos gerados através do exocytosis. Os fagócito têm uma capacidade citotóxico poderoso induzida por anticorpos contra as pilhas de alvo (por exemplo, os micróbios patogénicos e as pilhas do tumor), conhecidas como a citotoxidade comunicada pelas células dependendo dos anticorpos (ADCC). Estes anticorpos activam os receptors de Fc para provocar o caminho da sinalização que induz o exocytosis2+ lysosomal Ca-dependente. Notàvel, os neutrófilo têm a actividade particularmente forte do ADCC, durante que segregam as grandes quantidades de moléculas citotóxicos, incluindo enzimas hydrolytic, metabolitos oxidativos, e peptides da defesa do anfitrião tais como defensins. Seria conseqüentemente útil estudar se o myoferlin igualmente regula a liberação destas moléculas dos neutrófilo. Além disso, nossa demonstração que a deficiência do myoferlin diminuiu a citotoxidade dos fagócito é clìnica importante e pode facilitar a revelação das aproximações terapêuticas novas baseadas no exocytosis lysosomal myoferlin-negociado.

Source: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/63175