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El estudio revela cómo los mecanismos moleculares regulan exocitosis lysosomal por los fagocitos

Los lisosomas se llenan de más de 50 diversas enzimas hidrolíticas, que son capaces de digerir la mayoría de los componentes celulares. Notablemente, los fagocitos activados secretan las enzimas lysosomal con actividad citotóxica contra los patógeno o las células externos del tumor, induciendo heterolysis.

Sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan exocitosis lysosomal por los fagocitos siguen siendo en gran parte desconocidos. En varios tipos de células, las proteínas de la transmembrana que poseen los dominios C2, tales como Munc13-4 y synaptotagmin-VII, son presentes en la membrana lysosomal y sabidas para regular exocitosis2+ lysosomal Ca-accionada. Los dominios C2 median el atascamiento2+ Ca-relacionado a la fosfatidilserina (PS) en la hoja suelta interna de la membrana de plasma, que es un proceso crítico para la fusión de la membrana. Myoferlin es un tipo proteína de la transmembrana de II con siete dominios C2 en su región citoplásmica. El primer dominio C2 (dominio de C2A) ata el picosegundo de una manera calcio-relacionada. Myoferlin primero fue determinado como proteína expresada en la membrana de plasma de los myoblasts que experimentaban la fusión y se ha implicado desde entonces en la reparación de las membranas de plasma heridas. la afluencia Daño-inducida2+ del Ca a través de lesiones de la membrana acciona endocytosis y la generación de vesículas endocytosed que expresan myoferlin, que funden con la membrana herida para rendir un remiendo de la membrana. Esta característica del myoferlin llevó a la hipótesis que puede ser un regulador de la exocitosis lysosomal calcio-relacionada por los fagocitos.

[Resultados]

Encontramos que el myoferlin fue expresado altamente por los macrófagos y localizado a los lisosomas. El análisis de las células transformadas que expresaban el shRNA contra myoferlin demostró que las células de la precipitación del myoferlin contuvieron significantly more lisosomas y vesículas citoplásmicas llenados de los escombros y de los materiales membranosos adicionales comparados con las células del mando (cuadro 2). La cantidad de enzima lysosomal secretada después de que el estímulo del calcio fuera empeorado importante por la precipitación del myoferlin, pero fue restablecida por la proteína de re-expresión del myoferlin. Semejantemente, los macrófagos de ratones-/- del myoferlin también visualizaron la acumulación de lisosomas y la reducción de la secreción lysosomal de la enzima después de diversos estímulos del calcio. La inyección de Escherichia Coli BioParticles en ratones del mando aumentó la cantidad de las enzimas lysosomal en el líquido peritoneal (ascitis), que fue inhibido en los ratones-/- del myoferlin (cuadro 3). Además, el líquido peritoneal tenía un efecto citotóxico cuando estaba agregado en los medios de cultivo de las células del tumor, que también fue atenuado en ratones-/- del myoferlin, constantes con la cantidad de presente lysosomal de la enzima.

[Perspectivas del significación y futuras]

Este estudio revela que el myoferlin es un regulador2+ Ca-relacionado de la exocitosis lysosomal al lado de los fagocitos. Como autolysosomes llenados de los escombros acumulados en las células de la precipitación del myoferlin, especulamos que el myoferlin en autolysosomes pudo ascender la expulsión de autolysosomes interiores generados los escombros indigestos vía exocitosis. Los fagocitos tienen una capacidad citotóxica potente inducida por los anticuerpos contra las células de objetivo (e.g., los patógeno y las células del tumor), conocidas como citotoxicidad transmitida por células con dependencia de los anticuerpos (ADCC). Estos anticuerpos activan los receptores de Fc para accionar el camino de la transmisión de señales que induce exocitosis2+ lysosomal Ca-relacionada. Notablemente, los neutrófilos tienen determinado la actividad fuerte del ADCC, durante la cual secretan una gran cantidad de moléculas citotóxicas, incluyendo las enzimas hidrolíticas, los metabilitos oxidativos, y péptidos de la defensa del huésped tales como defensins. Por lo tanto sería útil estudiar si el myoferlin también regula la baja de estas moléculas de neutrófilos. Por otra parte, nuestra demostración que la deficiencia del myoferlin disminuyó la citotoxicidad de fagocitos es clínico importante y puede facilitar el revelado de las aproximaciones terapéuticas nuevas basadas en exocitosis lysosomal myoferlin-mediada.

Fuente: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/63175