El estudio determina nuevas estrategias posibles para tratar capturas silenciosas en niños

Una región inesperada del cerebro es importante para el síndrome de Dravet, hallazgos estudia

Ya desde 3 meses de la edad, los niños con una forma severa de la epilepsia llamaron el comienzo del síndrome de Dravet que tenía capturas convulsivas, durante las cuales sus armas y tramos mueven de un tirón en varias ocasiones. Mientras que hacen niños, otro tipo de captura comienza a aparecer. Estas capturas no causan convulsiones obvias, sino rompen conciencia y pueden ocurrir más de 50 veces todos los días. Un reto a descubrir y difícil tratar, estas capturas no-convulsivas va a menudo inadvertido por los padres y los médicos.

Un estudio reciente, publicado en la célula del gorrón denuncia, caracteriza estas capturas silenciosas en un modelo del ratón del síndrome de Dravet y determina el área del cerebro que se podría apuntar para pararlas.

“Podíamos establecer claramente el sitio exacto en el cerebro que causa las capturas,” dijimos a Jeanne Paz, doctorado, el autor mayor del estudio, que es investigador auxiliar en los institutos de Gladstone. “Este descubrimiento permitió que desarrolláramos dos nuevas estrategias para prevenir estas capturas no-convulsivas en los ratones que simulaban el síndrome de Dravet.”

Colaborando con Maria Roberta Cilio, Doctor en Medicina, doctorado, un epileptologist pediátrico renombrado en Uc San Francisco, Paz confirmó que sus conclusión son probablemente relevantes a la condición humana.

“Si podríamos eliminar con éxito capturas no-convulsivas en niños con el síndrome de Dravet, podríamos perfeccionar importante su calidad de vida,” dijo a Cilio, director de investigación en el centro pediátrico de la epilepsia de UCSF. “Podríamos finalmente ofrecerles las mejores condiciones en las cuales alcanzar su capacidad máxima.”

Casi 8 en 10 pacientes con el síndrome de Dravet tienen una mutación genética que cause ambos retrasos y capturas de desarrollo, que pueden incluso llevar a la muerte súbita. Los niños afectados también tienen déficits cognoscitivos, dificultades el dormir y autismo-como comportamientos.

Determinar al culpable

Las neuronas son las neuronas sumamente especializadas que envían las señales a una otras, formando la red compleja que habilita funciones básicas y más altas del cerebro. Cuando una neurona “fuegos,” él libera una señal que lleve las instrucciones para la célula de recepción. Mientras que las células excitadoras dan instrucciones la célula siguiente para tomar medidas, las células inhibitorias envían señales de suprimir la actividad de recibir las células. Se causan las capturas cuando funcionan las células excitadoras demasiado fuertemente o funcionan las células inhibitorias demasiado débil--que da lugar a demasiadas células en el cerebro que consigue excitado al mismo tiempo.

Los estudios animales anteriores habían mostrado que las capturas convulsivas están causadas cuando las células inhibitorias no son suficientemente activas en una región del cerebro llamada la corteza cerebral. Desde entonces, el campo científico se ha centrado en encontrar tratamientos para aumentar la función de esas células.

Paz y su laboratorio, por otra parte, estudian una diversa región del cerebro: el tálamo. Esta región desempeña un papel principal en la cognición, el sueño, la atención, y la conciencia.

“Todos estos elementos se alteran en pacientes con el síndrome de Dravet de una manera que sea poco probable ser causado solamente por los cambios en la corteza cerebral,” Paz explicado, que es también profesor adjunto de la neurología en UCSF. “Quisimos ver qué suceso en esta región del cerebro y cómo sus células se pudo alterar en el contexto de este síndrome.”

Los investigadores preveían que las células inhibitorias en el tálamo fueran menos activas, semejantemente a ésos en la corteza cerebral. Asombrosamente, vieron el contrario.

“Encontramos que las células inhibitorias en el tálamo eran muy activas en modelos del ratón del síndrome de Dravet,” dijimos a Stefanie Ritter-Makinson, doctorado, uno de los autores importantes del estudio y escolar postdoctoral anterior en el laboratorio de Paz.

El trabajo de cerca con el autor importante compañero Alexandra Clemente-Pérez, doctorado, Ritter-Makinson utilizó electroencefalografía, o EEG, para registrar ondas cerebrales y para descubrir anormalidades en actividad cerebral en ratones con el síndrome de Dravet. También observaron que estas capturas no-convulsivas eran mucho más frecuentes que las capturas convulsivas, centenares de ocurrencia de épocas cada día en algunos ratones.

Ése es cuando Paz alcanzó fuera a Cilio, experto en la diagnosis y el tratamiento de epilepsias genéticas en niños jovenes, confirmar que las capturas equivalentes están consideradas en pacientes humanos.

“Maria Roberta confirmó que ella atestigua los mismos tipos de capturas en sus pacientes, y compartió algunas grabaciones humanas de EEG con nosotros,” dijo Paz. “Comparamos las grabaciones del ser humano y del ratón de lado a lado, y nos sorprendieron ver cómo igualaron de cerca. Nos animaron que nuestro trabajo podría traducir a la gente real, así que continuamos buscar maneras de parar las capturas.”

Dos estrategias para reducir capturas

Las capturas no-convulsivas en algunos casos se llaman las “capturas anormales de la ausencia.” Anormal, porque duran más de largo--10 a 30 segundos por término medio--que ésos vistos en niños con epilepsia típica de la ausencia. Ausencia, porque aparecen los pacientes como si estén mentalmente ausentes durante los ataques, pues pierden conciencia pero sin desplomarse. Paz refiere a estas capturas como “silenciosas” dado que pueden ir inadvertidas sin una grabación de EEG.

Cuando un niño está experimentando una captura de la ausencia, ella o él parecerá distraído, mirando fijamente en blanco en espacio. Esto se puede percibir como el niño que no presta la atención, pero puede tener muchos efectos perjudiciales en vida de cada día.

“Imagínese le para tener varios 20 segundos espacios en blanco mientras que estoy hablando; usted conseguirá un sentido de lo que estoy diciendo, pero usted no entenderá todo ello,” Cilio explicado. “Aunque pueden no ser tan dramáticos como convulsiones, estas interrupciones pueden suceso regularmente a lo largo del día, así que empeoran realmente el aprendizaje.”

las capturas No-convulsivas en pacientes con el síndrome de Dravet son determinado difíciles a la invitación comparada a otros tipos de capturas. Incluso los últimos tratamientos no son efectivos en la prevención o la detención de ellas. Por ejemplo, las drogas cáñamo-basadas (para qué Cilio es un líder) pueden reducir el número de capturas convulsivas, pero tienen poco impacto en la frecuencia de capturas silenciosas.

En el nuevo estudio, Paz determinó dos maneras de parar capturas no-convulsivas en ratones.

Primero, ella y sus personas manipularon la actividad de neuronas específicas en el cerebro usando optogenetics, una aproximación del ratón que permite controlar la actividad de neuronas con la luz laser. Desarrollaron métodos para descubrir capturas, y sobre la detección, cambiaron rápidamente la actividad de neuronas en el tálamo para parar las capturas.

“Esta aproximación permitió que determináramos las células específicas y actividad cerebral requerida para iniciar y abortar capturas no-convulsivas en modelos del síndrome de Dravet,” dijo Paz. “Había sido difícil hacer esto en el pasado, porque las capturas implican una red muy grande de las células que el ping-pong hace señales todos alrededor del cerebro dentro de milisegundos. Así pues, era crucial que los descubramos inmediatamente en su lugar del origen.”

Optogenetics no se puede utilizar en seres humanos todavía, así que Paz buscó una droga farmacológica que podría lograr el mismo resultado. Ella encontró que una droga nombrada EBIO1 redujo la despedida de células inhibitorias en el tálamo. Cuando los ratones modelo de Dravet fueron tratados con esta droga, sus capturas fueron reducidas marcado y, incluso paradas en algunos casos.

“Es muy emocionante que existe una droga aprobada por la FDA ya que los objetivos la misma actividad cerebral que encontramos para causar capturas no-convulsivas,” dijo Paz. “A nuestro conocimiento, nunca se ha utilizado en epilepsia, pero no se denunció ningunos efectos secundarios cuando fue utilizada en las juicios clínicas para los desordenes de movimiento.”

Cuando una droga ha sido aprobada ya para el seguro por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA), puede ser puesta a disposición los pacientes mucho más rápidamente.

Oportunidades a corto plazo y futuras

El estudio de Paz y de sus personas determinó una droga que trata capturas no-convulsivas con su acción en el tálamo, y puede explicar porqué las medicaciones de la anti-captura que no reducen actividad talámica no son efectivas en la detención de estas capturas.

El “trabajo de Jeanne determinó totalmente una nueva área objetivo en el cerebro para tratar el síndrome de Dravet,” dijo a Cilio. “Su estudio es un ejemplo del trabajo verdaderamente de translación, donde un esfuerzo de investigación básica podría afectar directamente a pacientes en la clínica.”

“Intentamos dos métodos diferentes,” dijo Paz, “optogenetics podría ser una opción para el futuro, mientras que la droga se podría poner a disposición los pacientes humanos pronto.” “Cuando presenté mis conclusión recientemente en la sociedad americana de la epilepsia, algunos médicos expresaron gran interés en la prueba de esta droga aprobada por la FDA en la clínica.”

Paz agregó, “esperanzadamente, esto vida-cambiará para estos niños.”

Fuente: https://gladstone.org/about-us/press-releases/two-possible-new-ways-treat-silent-seizures-children