L'étude montre comment les mutations spécifiques en gène SYNE1 peuvent augmenter le risque de trouble bipolaire

Une étude neuve par des chercheurs à l'institut de Picower pour apprendre et à la mémoire au MIT constate que la protéine CPG2 est sensiblement moins abondante dans les cerveaux des gens avec le trouble bipolaire (BD) et montre comment les mutations spécifiques dans le gène SYNE1 qui code la protéine minent son expression et son fonctionnement dans des neurones.

Abouti par Elly Nedivi, professeur dans les services du MIT de la biologie et le cerveau et les sciences cognitives, et le postdoc ancien Mette Rathje, l'étude dépasse enregistrer simplement des associations entre les variations génétiques et la maladie psychiatrique. Au lieu de cela, l'analyse de l'équipe et les expériences montrent comment un ensemble de différences génétiques dans les patients présentant le trouble bipolaire peut mener au dysfonctionnement physiologique spécifique pour les liens neuraux de circuit, ou des synapses, dans le cerveau.

Le détail et la spécificité mécanistes des découvertes fournissent neuf et l'information potentiellement importante pour développer des stratégies nouvelles de demande de règlement et pour améliorer la diagnose, Nedivi a dit.

« C'est une situation rare où les gens ont pu joindre l'associé à un risque accru de mutations génétiquement d'un trouble psychique au dysfonctionnement cellulaire fondamental, » a dit Nedivi, auteur supérieur de l'étude en ligne en psychiatrie moléculaire. « Pour le trouble bipolaire ceci pourrait être celui et seul. »

Les chercheurs ne proposent pas que les variations de CPG2-related de SYNE1 soient « la cause » du trouble bipolaire, mais plutôt qu'elles contribuent vraisemblablement de manière significative à la susceptibilité à la maladie. Notamment, ils ont constaté que parfois des combinaisons des variantes, plutôt que des différences génétiques uniques, ont été exigées pour que le dysfonctionnement significatif devienne apparente dans des modèles de laboratoire.

« Nos caractéristiques adaptent une architecture génétique du BD, boîtiers concernants susceptibles de réglementation et les variantes de protéine-codage, dont ont combiné la cotisation au phénotype est une pièce importante d'un puzzle contenant d'autres risque et facteurs de protection influençant la susceptibilité du BD, » les auteurs ont écrit.

CPG2 dans le cerveau bipolaire

Pendant des années des études principales des synapses, Nedivi a découvert CPG2, une protéine exprimée en réponse à l'activité neurale, que les aides règlent le nombre de récepteurs pour le glutamate de neurotransmetteur aux synapses excitatoires. Le règlement des numéros de récepteur de glutamate est un mécanisme principal pour moduler la force des liens dans des circuits de cerveau. Quand les études génétiques ont recensé SYNE1 comme détail de gène de risque au trouble bipolaire, l'équipe de Nedivi a identifié l'opportunité de jeter la lumière dans les mécanismes cellulaires de ce trouble neuropsychiatrique dévastateur caractérisé par des épisodes périodiques de manie et de dépression.

Pour l'étude neuve, Rathje a abouti la charge à vérifier comment CPG2 peut être différent dans les gens avec la maladie. Pour faire cela, il a rassemblé des échantillons de tissu cérébral post mortem de six côtés de cerveau. Les échantillons ont compris le tissu des gens qui avaient été diagnostiqués avec le trouble bipolaire, les gens qui ont eu des troubles neuropsychiatriques avec des sympt40mes de comorbid tels que la dépression ou la schizophrénie, et des gens qui n'ont eu aucune de ces maladies. Seulement dans les échantillons provenant des gens avec le trouble bipolaire était CPG2 sensiblement inférieur. Autre les protéines synaptiques principales n'étaient pas seulement inférieur dans les patients bipolaires.

« Nos découvertes montrent une corrélation spécifique entre les niveaux CPG2 et l'incidence limités du BD qui n'est pas partagé avec la schizophrénie ou les patients importants de dépression, » les auteurs ont écrit.

Là de elles ont employé profond-ordonnancer des techniques sur les mêmes échantillons de cerveau pour rechercher des variations génétiques dans les régions SYNE1 des patients du BD présentant les niveaux CPG2 réduits. Elles ont particulièrement regardé ceux situés dans les régions du gène qui pourrait régler l'expression de CPG2 et pour cette raison de son abondance.

En attendant, elles hiloire également par les bases de données génomiques pour recenser des variants génétiques dans les régions du gène qui codent CPG2. Ces mutations pourraient compromettre comment la protéine est établie et fonctionne.

Effets de examen

Les chercheurs ont alors entrepris une suite d'expériences pour vérifier les conséquences physiologiques des variantes de réglementation et de protéine de codage trouvées dans des patients du BD.

Pour vérifier des effets des variantes de non-codage sur l'expression CPG2, ils ont copié les régions du promoteur CPG2 du gène SYNE1 humain et les ont fixées à un « journaliste » qui mesurerait à quel point elles efficaces étaient en dirigeant l'expression de la protéine dans des neurones cultivés. Ils puis comparés ceux-ci aux mêmes régions copiées des patients du BD qui ont contenu des variantes spécifiques individuellement ou en association. Certains n'ont pas affecté la capacité des neurones d'exprimer CPG2 mais les autres ont fait profondément. Dans deux cas, paires de variantes (mais ni l'un ni l'autre de elles individuellement), aussi expression CPG2 réduite.

Précédemment le laboratoire de Nedivi a prouvé que CPG2 humain peut être employé pour remonter le rat CPG2 dans des neurones de culture, et que cela fonctionne la même voie de régler des niveaux des récepteurs de glutamate. Utilisant cette analyse ils ont vérifié qui des variantes de codage pourraient poser des problèmes avec la fonction cellulaire de CPG2. Ils ont trouvé que les coupables spécifiques ce l'un ou l'autre réduit la capacité de CPG2 de localiser dans les « colonnes vertébrales » des synapses excitatoires de cette maison ou de celui ont diminué le recyclage correcte des récepteurs de glutamate dans des synapses.

Les découvertes montrent comment les variations génétiques liées au BD perturbent les niveaux et le fonctionnement d'une protéine essentielle à l'activité synaptique et pour cette raison à la santé des liens neuraux. Elle reste à montrer comment ces déficits cellulaires se manifestent en tant que trouble iopolaire.

Les régimes du laboratoire de Nedivi promeuvent des études comprenant évaluer des implications comportementales des variantes différence-effectuantes chez des animaux de laboratoire. Un un autre est de jeter un coup d'oeil plus profond à la façon dont les variantes affectent le récepteur de glutamate faisant un cycle et à s'il y a des voies de le fixer. En conclusion, il a dit, il veut continuer de vérifier les échantillons humains pour gagner une vue plus complète de la façon dont les combinaisons spécifiques des variantes de CPG2-affecting associent au risque de maladie et à la manifestation.

Source : https://picower.mit.edu/news/study-shows-how-specific-gene-variants-may-raise-bipolar-disorder-risk