Lo studio mostra come le mutazioni specifiche in gene SYNE1 possono aumentare il rischio di disordine bipolare

Un nuovo studio dai ricercatori all'istituto di Picower per l'apprendimento ed alla memoria al MIT trova che la proteina CPG2 è significativamente meno abbondante nei cervelli della gente con disordine bipolare (BD) e mostra come le mutazioni specifiche nel gene SYNE1 che codifica la proteina insidiano la sua espressione e la sua funzione in neuroni.

Piombo da Elly Nedivi, professore nei dipartimenti del MIT di biologia e cervello e scienze cognitive e precedente postdoc Mette Rathje, lo studio va oltre soltanto la segnalazione delle associazioni fra le variazioni genetiche e la malattia psichiatrica. Invece, l'analisi del gruppo e gli esperimenti mostrano come un insieme delle differenze genetiche in pazienti con disordine bipolare può piombo a disfunzione fisiologica specifica per le connessioni neurali del circuito, o sinapsi, nel cervello.

Il dettaglio e la specificità meccanicistici dei risultati forniscono nuovo e potenzialmente informazioni importanti per sviluppare le strategie novelle di trattamento e per il miglioramento dei sistemi diagnostici, Nedivi ha detto.

“È una situazione rara dove la gente ha potuta collegare le mutazioni geneticamente associate a un aumentato rischio di un disordine di salute mentale alla disfunzione cellulare di fondo,„ ha detto Nedivi, autore senior dello studio online in psichiatria molecolare. “Per disordine bipolare questo ha potuto essere quello e solo.„

I ricercatori non stanno suggerendo che le variazioni di CPG2-related in SYNE1 siano “la causa„ di disordine bipolare, ma piuttosto che probabilmente contribuiscono significativamente a predisposizione alla malattia. Considerevolmente, hanno trovato che a volte le combinazioni delle varianti, piuttosto che le singole differenze genetiche, sono state richieste affinchè la disfunzione significativa diventassero evidenti nei modelli del laboratorio.

“I nostri dati misura un'architettura genetica del BD, cluster di coinvoluzione probabili sia di regolatore che le varianti di proteina-codifica, di cui hanno combinato il contributo al fenotipo è un pezzo importante di puzzle che contiene altri rischio e fattori protettivi che influenzano la predisposizione del BD,„ gli autori hanno scritto.

CPG2 nel cervello bipolare

Durante gli anni di studi fondamentali sulle sinapsi, Nedivi ha scoperto CPG2, una proteina espressa in risposta ad attività neurale, che le guide regolamentano il numero dei ricevitori per il glutammato del neurotrasmettitore alle sinapsi eccitanti. Il regolamento dei numeri del ricevitore del glutammato è un meccanismo chiave per la modulazione della resistenza delle connessioni in circuiti del cervello. Quando gli studi genetici hanno identificato SYNE1 come gene di rischio specifico a disordine bipolare, il gruppo di Nedivi ha riconosciuto l'opportunità di fare luce nei meccanismi cellulari di questo disordine neuropsichiatrico devastante caratterizzato dagli episodi di ricorso di mania e della depressione.

Per il nuovo studio, Rathje piombo la tassa studiare come CPG2 può essere differente nella gente con la malattia. Per fare quella, ha raccolto i campioni del tessuto cerebrale post mortem da sei gruppi illuminazione diffusa del cervello. I campioni hanno incluso il tessuto dalla gente che era stata diagnosticata con disordine bipolare, la gente che ha avuta disordini neuropsichiatrici con i sintomi del comorbid quali la depressione o la schizofrenia e dalla gente che non ne ha avuta c'è ne di quelle malattie. Soltanto in campioni dalla gente con disordine bipolare era CPG2 significativamente più basso. Altro proteine sinaptiche chiave non era unicamente più basso in pazienti bipolari.

“I nostri risultati mostrano una correlazione specifica fra i livelli CPG2 e l'incidenza bassi di BD che non è diviso con la schizofrenia o i pazienti importanti della depressione,„ gli autori hanno scritto.

Là dagli hanno usato l'profondo-ordinamento delle tecniche sugli stessi campioni del cervello per cercare le variazioni genetiche nelle regioni SYNE1 di pazienti del BD con i livelli diminuiti CPG2. Specificamente hanno esaminato quelli situati nelle regioni del gene che potrebbe regolamentare l'espressione di CPG2 e quindi della sua abbondanza.

Nel frattempo, egualmente si sono pettinati attraverso i database genomica per identificare le varianti genetiche nelle regioni del gene che codificano CPG2. Quelle mutazioni potrebbero pregiudicare avversamente come la proteina è costruita e funziona.

Effetti d'esame

I ricercatori poi hanno eseguito una serie di esperimenti per verificare le conseguenze fisiologiche sia delle varianti della proteina che regolarici di codifica trovate nei pazienti del BD.

Per verificare gli effetti delle varianti di non codifica sull'espressione CPG2, hanno clonato le regioni del promotore CPG2 dal gene umano SYNE1 e le hanno fissate “ad un reporter„ che avrebbe misurato quanto efficace erano nella direzione dell'espressione della proteina in neuroni coltivati. Poi hanno confrontato questi alle stesse regioni clonate dai pazienti del BD che hanno contenuto le varianti specifiche determinato o in associazione. Alcuni non hanno pregiudicato la capacità dei neuroni di esprimere CPG2 ma alcuni hanno fatto profondo. In due casi, paia delle varianti (ma nessune di loro determinato), espressione anche diminuita CPG2.

Precedentemente il laboratorio di Nedivi ha indicato che CPG2 umano può essere usato per sostituire il ratto CPG2 in neuroni della cultura e che funziona lo stesso modo regolamentare ricevitore del glutammato livella. Facendo uso di questa analisi hanno provato che delle varianti di codifica potrebbero causare i problemi con la funzione cellulare di CPG2. Hanno trovato che i colpevoli specifici quel l'uno o l'altro hanno diminuito la capacità di CPG2 di individuare “nelle spine dorsali„ le sinapsi eccitanti di quella casa o quello ha fatto diminuire il riciclaggio adeguato dei ricevitori del glutammato all'interno delle sinapsi.

I risultati mostrano come le variazioni genetiche connesse con il BD interrompono i livelli e la funzione di proteina determinante per attività sinaptica e quindi la salubrità delle connessioni neurali. Resta indicare come questi deficit cellulari si manifestano come disordine biopolar.

Le pianificazioni del laboratorio di Nedivi avanzano gli studi compreso la valutazione delle implicazioni comportamentistiche delle varianti difabbricazione negli animali da laboratorio. Un altro è di dare un'occhiata più profonda a come le varianti pregiudicano il ricevitore del glutammato che cicla ed a se ci sono modi fissarlo. Per concludere, ha detto, vuole continuare a studiare i campioni umani per guadagnare una visualizzazione più completa di come le combinazioni specifiche di varianti di CPG2-affecting si riferiscono al rischio ed alla manifestazione di malattia.

Sorgente: https://picower.mit.edu/news/study-shows-how-specific-gene-variants-may-raise-bipolar-disorder-risk