O estudo mostra como as mutações específicas no gene SYNE1 podem aumentar o risco da doença bipolar

Um estudo novo por pesquisadores no instituto de Picower para aprender e na memória no MIT encontra que a proteína CPG2 é significativamente menos abundante nos cérebros dos povos com doença bipolar (BD) e mostra como as mutações específicas no gene SYNE1 que codifica a proteína minam sua expressão e sua função nos neurônios.

Conduzido por Elly Nedivi, professor nos departamentos do MIT de biologia e cérebro e ciências cognitivas, e postdoc anterior Mette Rathje, o estudo vai além meramente de relatar associações entre variações genéticas e a doença psiquiátrica. Em lugar de, a análise da equipe e as experiências mostram como um grupo de diferenças genéticas nos pacientes com doença bipolar pode conduzir à deficiência orgânica fisiológico específica para conexões neurais do circuito, ou sinapses, no cérebro.

O detalhe e a especificidade mecanicistas dos resultados fornecem novo e informação potencial importante para desenvolver estratégias novas do tratamento e para melhorar diagnósticos, Nedivi disse.

“É uma situação rara onde os povos possam ligar as mutações associadas genetically com o risco aumentado de uma desordem da saúde mental à deficiência orgânica celular subjacente,” disse Nedivi, autor superior do estudo em linha no psiquiatria molecular. “Para a doença bipolar isto pôde ser esse e único.”

Os pesquisadores não estão sugerindo que as variações de CPG2-related em SYNE1 sejam “a causa” da doença bipolar, mas um pouco que contribuem provavelmente significativamente à susceptibilidade à doença. Notàvel, encontraram que às vezes as combinações das variações, um pouco do que únicas diferenças genéticas, estiveram exigidas para que a deficiência orgânica significativa se torne aparentes em modelos do laboratório.

“Nossos dados cabem uma arquitetura genética de BD, conjuntos de envolvimento prováveis de regulador e as variações da proteína-codificação, os cujos combinaram a contribuição para o fenótipo são uma parte importante de um enigma que contem outros risco e factores protectores que influenciam a susceptibilidade do BD,” os autores escreveram.

CPG2 no cérebro bipolar

Durante anos de estudos fundamentais das sinapses, Nedivi descobriu CPG2, uma proteína expressada em resposta à actividade neural, que as ajudas regulam o número de receptors para o glutamato do neurotransmissor em sinapses excitatory. O regulamento de números do receptor do glutamato é um mecanismo chave para modular a força das conexões em circuitos do cérebro. Quando os estudos genéticos identificaram SYNE1 como um específico do gene do risco à doença bipolar, a equipe de Nedivi reconheceu a oportunidade de derramar a luz nos mecanismos celulares desta desordem neuropsiquiátrica devastador typified por episódios de retorno da mania e da depressão.

Para o estudo novo, Rathje conduziu a carga investigar como CPG2 pode ser diferente nos povos com a doença. Para fazer aquela, recolheu amostras de tecido de cérebro post-mortem de seis bancos do cérebro. As amostras incluíram o tecido dos povos que tinham sido diagnosticados com doença bipolar, o pessoa que teve desordens neuropsiquiátricas com sintomas do comorbid tais como a depressão ou a esquizofrenia, e dos povos que não tiveram algumas daquelas doenças. Somente nas amostras dos povos com doença bipolar estava CPG2 significativamente mais baixo. Outro as proteínas synaptic chaves não era excepcionalmente mais baixo em pacientes bipolares.

“Nossos resultados mostram uma correlação específica entre os baixos níveis CPG2 e incidência do BD que não é compartilhado com a esquizofrenia ou os pacientes principais da depressão,” os autores escreveram.

Lá dos usaram profundo-arranjar em seqüência técnicas nas mesmas amostras do cérebro para procurar variações genéticas nas regiões SYNE1 de pacientes do BD com níveis CPG2 reduzidos. Olharam especificamente situados nas regiões do gene que poderia regular a expressão de CPG2 e conseqüentemente de sua abundância.

Entrementes, igualmente pentearam através das bases de dados genomic para identificar variações genéticas nas regiões do gene que codificam CPG2. Aquelas mutações poderiam adversamente afectar como a proteína é construída e funciona.

Efeitos de exame

Os pesquisadores conduziram então uma série de experiências para testar as conseqüências fisiológicos das variações reguladoras e da proteína da codificação encontradas em pacientes do BD.

Para testar efeitos de variações da não-codificação na expressão CPG2, clonaram as regiões do promotor CPG2 do gene SYNE1 humano e anexaram-nas a um “repórter” que medisse como eficaz consistiam em dirigir a expressão da proteína nos neurônios cultivados. Compararam então estes às mesmas regiões clonadas dos pacientes do BD que contiveram variações específicas individualmente ou na combinação. Alguns não afectaram a capacidade dos neurônios para expressar CPG2 mas alguns fizeram profunda. Em dois casos, pares de variações (mas nenhuns delas individualmente), expressão CPG2 igualmente reduzida.

Previamente o laboratório de Nedivi mostrou que CPG2 humano pode ser usado para substituir o rato CPG2 nos neurônios da cultura, e que trabalha a mesma maneira de regular receptor do glutamato nivela. Usando este ensaio testaram que das variações da codificação puderam causar problemas com função celular de CPG2. Encontraram que os culpados específicos esse qualquer um reduziram a capacidade de CPG2 para encontrar nas “espinhas” sinapses excitatory dessa casa ou aquele diminuiu o ciclismo apropriado dos receptors do glutamato dentro das sinapses.

Os resultados mostram como as variações genéticas associadas com o BD interrompem os níveis e a função de uma proteína crucial à actividade synaptic e conseqüentemente à saúde de conexões neurais. Permanece ser mostrada como estes deficits celulares manifestam como a desordem biopolar.

Os planos do laboratório de Nedivi promovem os estudos que incluem avaliando implicações comportáveis de variações defactura em animais de laboratório. Outro é olhar mais profundo como as variações afectam o ciclismo do receptor do glutamato e se há umas maneiras do fixar. Finalmente, disse, quer continuar a investigar amostras humanas para ganhar uma vista mais detalhada de como as combinações específicas de variações de CPG2-affecting se relacionam ao risco e à manifestação da doença.

Source: https://picower.mit.edu/news/study-shows-how-specific-gene-variants-may-raise-bipolar-disorder-risk