El estudio muestra cómo las mutaciones específicas en el gen SYNE1 pueden aumentar riesgo del desorden bipolar

Un nuevo estudio de los investigadores en el instituto de Picower para aprender y la memoria en el MIT encuentra que la proteína CPG2 es importante menos abundante en los cerebros de la gente con desorden bipolar (BD) y muestra cómo las mutaciones específicas en el gen SYNE1 que codifica la proteína minan su expresión y su función en neuronas.

Llevado por Elly Nedivi, profesor en los departamentos de la biología del MIT y cerebro y las ciencias cognitivas, y postdoc anterior Mette Rathje, el estudio va más allá simplemente de denunciar asociaciones entre las variaciones genéticas y la enfermedad psiquiátrica. En lugar, el análisis de las personas y los experimentos muestran cómo un equipo de diferencias genéticas en pacientes con desorden bipolar puede llevar a la disfunción fisiológica específica para las conexiones de los nervios del circuito, o las sinapsis, en el cerebro.

El detalle y la especificidad mecánicos de las conclusión ofrecen nuevo e información potencialmente importante para desarrollar estrategias nuevas del tratamiento y para perfeccionar los diagnósticos, Nedivi dijo.

“Es una situación rara donde ha estado capaz la gente de conectar las mutaciones genético asociadas a riesgo creciente de un desorden de la salud mental a la disfunción celular subyacente,” dijo a Nedivi, autor mayor del estudio en línea en psiquiatría molecular. “Para el desorden bipolar esto pudo ser el y único.”

Los investigadores no están sugiriendo que las variaciones de CPG2-related en SYNE1 son “la causa” del desorden bipolar, pero bastante que contribuyen probablemente importante a la susceptibilidad a la enfermedad. Notablemente, encontraron que a veces las combinaciones de las variantes, bastante que únicas diferencias genéticas, fueron requeridas para que la disfunción importante llegue a ser evidentes en modelos del laboratorio.

“Nuestros datos ajustan una configuración genética de BD, atados de participación probables de regulador y las variantes de la proteína-codificación, cuyo combinaron la contribución al fenotipo son un pedazo importante de un rompecabezas que contiene otro riesgo y factores protectores que influencian susceptibilidad de BD,” los autores escribieron.

CPG2 en el cerebro bipolar

Durante años de estudios fundamentales de sinapsis, Nedivi descubrió CPG2, una proteína expresada en respuesta a la actividad de los nervios, que las ayudas regulan el número de receptores para el glutamato del neurotransmisor en las sinapsis excitadoras. La regla de los números del receptor del glutamato es un mecanismo dominante para modular la fuerza de conexiones en circuitos del cerebro. Cuando los estudios genéticos determinaron SYNE1 como específico del gen del riesgo al desorden bipolar, las personas de Nedivi reconocieron la oportunidad de verter la luz en los mecanismos celulares de este desorden neuropsiquiátrico devastador caracterizado por episodios que se repetían del episodio maníaco y de la depresión.

Para el nuevo estudio, Rathje llevó la carga a investigar cómo CPG2 puede ser diferente en gente con la enfermedad. Para hacer eso, ella cerco muestras del tejido cerebral post mortem a partir de seis inclinaciones laterales del cerebro. Las muestras incluyeron el tejido de la gente que había sido diagnosticada con el desorden bipolar, la gente que tenía desordenes neuropsiquiátricos con síntomas del comorbid tales como depresión o esquizofrenia, y de la gente que no tenía ningunas de esas enfermedades. Solamente en muestras de la gente con desorden bipolar estaba CPG2 importante más inferior. Otro las proteínas sinápticas dominantes no era únicamente más inferior en pacientes bipolares.

“Nuestras conclusión muestran una correlación específica entre los niveles CPG2 y la incidencia inferiores de BD que no se comparta con esquizofrenia o pacientes importantes de la depresión,” los autores escribieron.

Allí de ellas utilizaron la profundo-secuencia de técnicas en las mismas muestras del cerebro para buscar variaciones genéticas en las regiones SYNE1 de pacientes de BD con los niveles reducidos CPG2. Observaban específicamente unos situados en las regiones del gen que podría regular la expresión de CPG2 y por lo tanto de su abundancia.

Mientras tanto, también se peinaron a través de bases de datos genomic para determinar variantes genéticas en las regiones del gen que cifran CPG2. Esas mutaciones podrían afectar al contrario a cómo la proteína se construye y funciona.

Efectos de examen

Los investigadores entonces conducto una serie de experimentos para probar las consecuencias fisiológicas de las variantes reguladoras y de la proteína de la codificación encontradas en pacientes de BD.

Para probar efectos de las variantes de la no-codificación sobre la expresión CPG2, reprodujeron las regiones del promotor CPG2 del gen humano SYNE1 y las sujetaron a un “reportero” que mediría cómo es efectivo consistían en la dirección de la expresión de la proteína en neuronas cultivadas. Entonces compararon éstos a las mismas regiones reproducidas de los pacientes de BD que contuvieron variantes específicas individualmente o en la combinación. Algunos no afectaron a la capacidad de las neuronas de expresar CPG2 sino que algunos hicieron profundo. En dos casos, pares de variantes (pero ningunos de ellas individualmente), expresión también reducida CPG2.

El laboratorio de Nedivi mostró previamente que CPG2 humano se puede utilizar para reemplazar la rata CPG2 en neuronas de la cultura, y que trabaja la misma manera de regular receptor del glutamato nivela. Usando este análisis probaron que de las variantes de la codificación pudieron causar problemas con la función celular de CPG2. Encontraron que los culpables específicos ese cualquiera redujeron la capacidad de CPG2 de localizar en las “espinas dorsales” sinapsis excitadoras de esa casa o eso disminuyó el ciclaje apropiado de los receptores del glutamato dentro de sinapsis.

Las conclusión muestran cómo las variaciones genéticas asociadas a BD rompen los niveles y la función de una proteína crucial a la actividad sináptica y por lo tanto a la salud de conexiones de los nervios. Queda mostrar cómo estos déficits celulares manifiestan como desorden biopolar.

Los planes del laboratorio de Nedivi fomentan estudios incluyendo fijar implicaciones del comportamiento de variantes de diferencia-fabricación en animales de laboratorio. Otro es hechar una ojeada más profundo cómo las variantes afectan al receptor del glutamato que completa un ciclo y si hay maneras de repararlo. Finalmente, ella dijo, ella quiere continuar el investigar de muestras humanas para ganar una vista más completa de cómo las combinaciones específicas de las variantes de CPG2-affecting se relacionan con el riesgo y la manifestación de la enfermedad.

Fuente: https://picower.mit.edu/news/study-shows-how-specific-gene-variants-may-raise-bipolar-disorder-risk