Objectif potentiel neuf d'immunothérapie dans le cancer pancréatique recensé

Les chercheurs ont recensé un objectif potentiel neuf d'immunothérapie dans le cancer pancréatique, qui jusqu'ici a été notoirement résistant au traitement avec des médicaments immunisés de blocus de point de reprise efficaces contre un grand choix d'autres cancers.

L'équipe de recherche de centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas a trouvé l'overexpression de la VUE immunisée de point de reprise sur des cellules immunitaires, particulièrement les macrophages, qui ont infiltré des tumeurs pancréatiques. Leur papier sera vendredi en ligne publié aux démarches de l'académie nationale des sciences.

La « VUE est un objectif thérapeutique potentiel dans le cancer pancréatique, et il y a plusieurs anticorps pour bloquer la VUE en cours de développement clinique, » a dit le Co-sénior l'auteur Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professeur de l'oncologie médicale génito-urinaire et de l'immunologie. « La recherche complémentaire doit également être faite pour voir si nous pouvons fournir d'autres objectifs pour ces cellules Vue-positives aussi bien. »

Inhibiteurs immunisés actuels de point de reprise qui lâchent une crise immunisée sur le cancer par le blocage de PD-1 et les freins CTLA-4 sur des cellules de T ont été inutiles contre le cancer pancréatique, un des cancers les plus mortels. Le taux de survie de cinq ans pour des patients présentant le cancer pancréatique est de 7 pour cent ou moins.

L'équipe, aboutie par Sharma et le Prix Nobel 2018 JIM Allison, Ph.D., professeur et présidence de l'immunologie, présentés pour jeter la lumière sur l'infiltration des cellules immunitaires et l'expression des points de reprise immunité-inhibants dans le cancer pancréatique en comparant ces tumeurs au mélanome, le cancer qui est le plus vulnérable au blocus immunisé de point de reprise.

Ils ont analysé la première fois l'expression de neuf gènes inhibiteurs immunisés dans 23 non traités, ont chirurgicalement retiré des tumeurs de cancer pancréatique et ont trouvé que les résultats ont séparé les patients dans deux groupes, 11 avec la haut-expression des gènes inhibiteurs et 12 avec l'expression inférieure.

Ceux avec l'inférieur-expression des inhibiteurs immunisés ont eu une survie médiane de 37 mois contre 20 mois pour le groupe de haut-expression, indiquant le choc immunisé potentiel sur la survie générale.

Architecture de tumeur : Stroma et cellules malignes

Les tumeurs de cancer pancréatique comprennent une haute densité de stroma, cellules de support bénignes, alors que le mélanome est à l'autre bout du spectre avec la stroma minimale. Ces différences sont entrées dans le jeu dans les analyses de l'équipe. Les tumeurs pancréatiques se sont composées de cellules malignes de 30 pour cent et de stroma de 70 pour cent, alors que ces proportions étaient renversées dans des tumeurs de mélanome.

En plus du rapport de cellules stromales énormément différent, l'architecture des types de tumeur diverge également, des notes de Sharma. « Dans le mélanome, vous avez une vaste zone de cellules malignes entourées par une couche mince de stroma. Avec le cancer pancréatique, elle est plutôt des cellules cancéreuses, stroma, cellules cancéreuses, stroma ? mélangé. »

L'analyse de 29 tumeurs non traitées de cancer pancréatique et de 44 mélanomes non traités a trouvé une pénétration plus lourde d'attaquer les cellules de T immunisées dans le mélanome ainsi que les niveaux plus élevés des cellules exprimant les molécules inhibitrices PD-1 de point de reprise et son ligand de commande PD-L1, qui sont avec succès visés par des inhibiteurs pour traiter le mélanome. Cependant, les tumeurs pancréatiques ont eu une expression beaucoup plus élevée de VUE.

Au sujet d'un tiers des tumeurs pancréatiques a eu la pénétration à cellule T rugueux égale à cela trouvée dans le mélanome, mais les cellules de T étaient concentrées principalement dans la stroma des tumeurs, plutôt que les cellules malignes, alors qu'elles étaient régulièrement distribuées entre les cellules cancéreuses et la stroma dans le mélanome.

Aux chercheurs, cela semble raisonnable. « Dans le cancer pancréatique, vous avez beaucoup plus de stroma que les cellules malignes dans la tumeur. Pourquoi est-ce que c'est ? Je pense qu'il est comment la tumeur se développe, » Sharma a dit.

Allison a noté les cellules stromales pourrait maintenir les cellules de T hors des cellules cancéreuses.

VUE et macrophages

La VUE est principalement exprimée sur des macrophages - les cellules immunitaires de « grand mangeur » qui engloutissent et assimilent des microbes, des saletés cellulaires, et des cellules tumorales en tant qu'élément de la réaction immunitaire. La VUE est connue pour neutraliser des cellules de T.

Tandis que les chercheurs trouvaient la densité rugueux égale des macrophages de CD68-positive dans les deux types de tumeur, dans le cancer pancréatique ils étaient de nouveau concentrés dans la stroma. Les macrophages dans les tumeurs pancréatiques ont eu une expression beaucoup plus élevée de VUE.

Une comparaison indépendante de trois types de tumeur pancréatique - tumeurs métastatiques et primaires primaires et traitées non traitées traitées préalablement avant la chirurgie - pénétration inférieure trouvée des cellules de T aux tumeurs métastatiques et aux niveaux élevés de la VUE dans le primaire et les tumeurs métastatiques non traitées.

L'analyse de sept échantillons pancréatiques a constaté que les macrophages de CD68-positive ont eu les voies distinctes de PD-L1 et de VUE qui empêchent la réaction immunitaire séparé. Les expériences avec des cellules de T prises des tumeurs de trois patients présentant le cancer pancréatique métastatique ont prouvé qu'une voie active de VUE a diminué des réactions à cellule T actives dans la tumeur à un degré plus grand que l'inhibition PD-L1. Ceci propose que la demande de règlement avec l'inhibition PD-1/PD-L1 pourrait défaillir parce qu'une voie non traitée de VUE supprime toujours la réaction immunitaire.

Les coups de feu de lune programment la collaboration

La future recherche comprendra l'exploration des stratégies de thérapie combiné pour augmenter l'infiltration à cellule T, probablement utilisant l'inhibition du point de reprise anti-CTLA-4, plus un anticorps de VUE pour viser des macrophages, Sharma a dit.

Allison et Sharma aboutissent la plate-forme d'immunothérapie de DM Anderson, qui caractérise complètement la réaction immunitaire aux tumeurs et à la demande de règlement par l'intermédiaire de la surveillance immunisée des échantillons de tumeur avant, pendant et après la demande de règlement. L'équipe de plate-forme a fonctionné avec la lune Shot™ de cancer pancréatique de DM Anderson et la lune Shot™, une partie de mélanome de coups de feu de lune de l'institution Program™, un effort de collaboration pour accélérer le développement des découvertes scientifiques dans les avances cliniques qui sauvent les durées des patients.

Source : https://www.mdanderson.org/newsroom/vista-checkpoint-implicated-in-pancreatic-cancer-immunotherapy-resistance.h00-159299889.html