Nuovo obiettivo potenziale di immunoterapia nel cancro del pancreas identificato

I ricercatori hanno identificato un nuovo obiettivo potenziale di immunoterapia nel cancro del pancreas, che finora è stato notoriamente resistente al trattamento con le droghe immuni del blocco del controllo efficaci contro vari altri cancri.

Il gruppo di ricerca del centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas ha trovato la sovraespressione della VISTA immune del controllo sulle celle immuni, particolarmente macrofagi, che si sono infiltrati nei tumori pancreatici. Il loro documento sarà pubblicato venerdì online agli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

“la VISTA è un obiettivo terapeutico potenziale nel cancro del pancreas e ci sono parecchi anticorpi per bloccare la VISTA in fase di sviluppo clinico,„ ha detto l'autore Padmanee co-senior Sharma, M.D., il Ph.D., professore dell'oncologia e dell'immunologia mediche urogenitali. “La ricerca supplementare egualmente deve essere effettuata per vedere se possiamo fornire altri obiettivi per queste celle Vista-positive pure.„

Inibitori immuni attuali che liberano un attacco immune a cancro bloccando PD-1 e freni CTLA-4 sulle celle di T sono stati inefficaci contro cancro del pancreas, uno del controllo dei cancri più letali. Il tasso di sopravvivenza quinquennale per i pazienti con cancro del pancreas è 7 per cento o di meno.

Il gruppo, piombo da Sharma e dal premio Nobel 2018 JIM Allison, dal Ph.D., da professore e dalla presidenza di immunologia, precisati per fare luce su infiltrazione delle celle immuni e sull'espressione dei controlli d'inibizione nel cancro del pancreas confrontando quei tumori al melanoma, il cancro che è il più vulnerabile al blocco immune del controllo.

In primo luogo hanno analizzato un'espressione di nove geni inibitori immuni in 23 non trattati, chirurgicamente che hanno eliminato i tumori del cancro del pancreas e che hanno trovato che i risultati hanno separato i pazienti in due gruppi, 11 con l'alto-espressione dei geni inibitori e 12 con l'espressione bassa.

Quelli con l'basso espressione degli inibitori immuni hanno avuti una sopravvivenza mediana di 37 mesi contro 20 mesi per il gruppo di alto-espressione, indicanti l'impatto immune potenziale sulla sopravvivenza globale.

Architettura del tumore: Stroma e celle maligne

I tumori del cancro del pancreas comprendono un'alta densità dello stroma, celle complementari benigne, mentre il melanoma è all'altro estremo dello spettro con lo stroma minimo. Queste differenze hanno entrato in gioco nelle analisi del gruppo. I tumori pancreatici sono stati composti di celle maligne di 30 per cento e di stroma di 70 per cento, mentre quelle proporzioni sono state lanciate nei tumori del melanoma.

Oltre al rapporto notevolmente differente delle celle stromal, l'architettura dei tipi del tumore egualmente diverge, note di Sharma. “Nel melanoma, avete un'ampia area delle celle maligne circondate da uno strato sottile dello stroma. Con cancro del pancreas, è più simile alle cellule tumorali, lo stroma, le cellule tumorali, stroma? mescolato.„

L'analisi di 29 tumori non trattati del cancro del pancreas e di 44 melanomi non trattati ha trovato l'infiltrazione più pesante di attacco le celle di T immuni nel melanoma come pure dei livelli elevati delle celle che esprimono le molecole inibitorie PD-1 del controllo ed il suo legante d'attivazione PD-L1, che sono mirati a con successo dagli inibitori per trattare il melanoma. Tuttavia, i tumori pancreatici hanno avuti espressione molto più alta della VISTA.

Circa un terzo dei tumori pancreatici ha avuto infiltrazione a cellula T approssimativamente uguale a quella trovata nel melanoma, ma le celle di T sono state concentrate pricipalmente nello stroma dei tumori, piuttosto che le celle maligne, mentre si sono distribuite uniformemente fra le cellule tumorali e lo stroma nel melanoma.

Ai ricercatori, quello ha significato. “Nel cancro del pancreas, avete molto più stroma che le celle maligne nel tumore. Perché è quello? Penso che sia come il tumore sta sviluppandosi,„ Sharma abbia detto.

Allison ha notato le celle stromal potrebbe tenere le celle di T dalle cellule tumorali.

VISTA e macrofagi

La VISTA è espressa principalmente sui macrofagi - “celle immuni del grande mangiatore„ che inghiottono e digeriscono i microbi, i detriti cellulari e le celle del tumore come componente della risposta immunitaria. La VISTA è conosciuta per disattivare le celle di T.

Mentre i ricercatori hanno trovato la densità approssimativamente uguale dei macrofagi di CD68-positive in entrambi i tipi del tumore, nel cancro del pancreas sono stati concentrati di nuovo nello stroma. I macrofagi nei tumori pancreatici hanno avuti espressione molto più alta della VISTA.

Un confronto separato di tre tipi di tumori pancreatici - tumori metastatici e primari primari e trattati non trattati pretrattati prima che chirurgia - infiltrazione bassa trovata delle celle di T nei tumori metastatici e nei livelli elevati di VISTA nei tumori primari e metastatici non trattati.

L'analisi di sette campioni pancreatici ha trovato che i macrofagi di CD68-positive hanno avuti vie distinte di VISTA e di PD-L1 che inibiscono esclusivamente la risposta immunitaria. Gli esperimenti con le celle di T catturate dai tumori di tre pazienti con cancro del pancreas metastatico hanno indicato che una via attiva di VISTA ha fatto diminuire le risposte a cellula T attive nel tumore ad un maggior grado che l'inibizione PD-L1. Ciò suggerisce che il trattamento con inibizione PD-1/PD-L1 potrebbe venire a mancare perché una via non trattata di VISTA ancora sopprime la risposta immunitaria.

Gli scatti di luna programmano la collaborazione

La ricerca futura comprenderà la prospezione delle strategie di terapia di combinazione per aumentare l'infiltrazione a cellula T, possibilmente facendo uso di inibizione del controllo anti-CTLA-4, più un anticorpo di VISTA per mirare ai macrofagi, Sharma ha detto.

Allison e Sharma piombo la piattaforma dell'immunoterapia di Anderson di MD, che caratterizza completamente la risposta immunitaria ai tumori ed al trattamento via il video immune dei campioni del tumore prima, durante e dopo il trattamento. Il gruppo della piattaforma ha funzionato con la luna Shot™ del cancro del pancreas di Anderson di MD e la luna Shot™, parte del melanoma degli scatti di luna dell'istituzione Program™, uno sforzo di collaborazione per accelerare lo sviluppo delle scoperte scientifiche negli avanzamenti clinici che salvano le vite dei pazienti.

Sorgente: https://www.mdanderson.org/newsroom/vista-checkpoint-implicated-in-pancreatic-cancer-immunotherapy-resistance.h00-159299889.html