Alvo potencial novo da imunoterapia no cancro do pâncreas identificado

Os pesquisadores identificaram um alvo potencial novo da imunoterapia no cancro do pâncreas, que até agora foi notòria resistente ao tratamento com as drogas imunes do bloqueio do ponto de verificação eficazes contra uma variedade de outros cancros.

A equipa de investigação do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas encontrou o overexpression da VISTA imune do ponto de verificação em pilhas imunes, especialmente os macrófagos, que infiltraram tumores pancreáticos. Seu papel será publicado sexta-feira em linha nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

A “VISTA é um alvo terapêutico potencial no cancro do pâncreas, e há diversos anticorpos para obstruir a VISTA sob a revelação clínica,” disse autor Padmanee co-superior Sharma, M.D., Ph.D., professor da oncologia e da imunologia médicas Genitourinary. “A pesquisa adicional igualmente precisa de ser feita para considerar se nós podemos vir acima com outros alvos para estas pilhas Vista-positivas também.”

Inibidores imunes actuais que desencadeiam um ataque imune no cancro obstruindo PD-1 e os freios CTLA-4 em pilhas de T foram ineficazes contra o cancro do pâncreas, um do ponto de verificação dos cancros os mais letais. A taxa de sobrevivência de cinco anos para pacientes com cancro do pâncreas é 7 por cento ou menos.

A equipe, conduzida por Sharma e por Prémio Nobel 2018 Jim Allison, Ph.D., professor e cadeira da imunologia, expor para derramar a luz na infiltração de pilhas imunes e na expressão de pontos de verificação deinibição no cancro do pâncreas comparando aqueles tumores à melanoma, cancro que é o mais vulnerável ao bloqueio imune do ponto de verificação.

Analisaram primeiramente uma expressão de nove genes inibitórios imunes em 23 não tratados, removeram cirùrgica os tumores do cancro do pâncreas e encontraram-nos que os resultados separaram os pacientes em dois grupos, 11 com alto-expressão de genes inibitórios e 12 com baixa expressão.

Aqueles com baixo-expressão de inibidores imunes tiveram uma sobrevivência mediana de 37 meses contra 20 meses para o grupo da alto-expressão, indicando o impacto imune potencial na sobrevivência total.

Arquitetura do tumor: Estroma e pilhas malignos

Os tumores do cancro do pâncreas incluem um alto densidade do estroma, pilhas de suporte não-malignos, quando a melanoma for no outro extremo do espectro com estroma mínimo. Estas diferenças entraram o jogo nas análises da equipe. Os tumores pancreáticos foram compor de pilhas malignos de 30 por cento e de estroma de 70 por cento, quando aquelas proporções foraas em tumores da melanoma.

Além do que a relação vastamente diferente de pilhas stromal, a arquitetura dos tipos do tumor igualmente divergido, notas de Sharma. “Na melanoma, você tem uma grande área das pilhas malignos cercadas por uma camada fina de estroma. Com cancro do pâncreas, é mais como células cancerosas, estroma, células cancerosas, estroma? misturado.”

A análise de 29 tumores não tratados do cancro do pâncreas e de 44 melanoma não tratadas encontrou uma penetração mais pesada de atacar pilhas de T imunes na melanoma assim como uns níveis mais altos de pilhas que expressam as moléculas inibitórios PD-1 do ponto de verificação e sua ligante de activação PD-L1, que são visadas com sucesso por inibidores para tratar a melanoma. Contudo, os tumores pancreáticos tiveram uma expressão muito mais alta da VISTA.

Sobre um terço dos tumores pancreáticos teve a penetração de célula T aproximadamente igual àquela encontrada na melanoma, mas as pilhas de T foram concentradas principalmente no estroma dos tumores, um pouco do que as pilhas malignos, quando foram distribuídas uniformente entre células cancerosas e estroma na melanoma.

Aos pesquisadores, isso faz o sentido. “No cancro do pâncreas, você tem muito mais estroma do que pilhas malignos no tumor. Por que é isso? Eu penso que é como o tumor está crescendo,” Sharma disse.

Allison notou as pilhas stromal pôde manter as pilhas de T fora das células cancerosas.

VISTA e macrófagos

A VISTA é expressada predominante em macrófagos - “as pilhas imunes de comedor grande” que tragam e digerem micróbios, restos celulares, e pilhas do tumor como parte da resposta imune. A VISTA é sabida para desactivar pilhas de T.

Quando os pesquisadores encontraram a densidade aproximadamente igual de macrófagos de CD68-positive em ambos os tipos do tumor, no cancro do pâncreas foram concentrados outra vez no estroma. Os macrófagos nos tumores pancreáticos tiveram uma expressão muito mais alta da VISTA.

Uma comparação separada de três tipos de tumor pancreático - tumores metastáticos e preliminares preliminares, tratados não tratados pretreated antes que cirurgia - baixa penetração encontrada de pilhas de T nos tumores metastáticos e nos níveis elevados de VISTA nos tumores preliminares e metastáticos não tratados.

A análise de sete amostras pancreáticos encontrou que os macrófagos de CD68-positive tiveram os caminhos distintos de PD-L1 e de VISTA que inibem a resposta imune separada. As experiências com as pilhas de T tomadas dos tumores de três pacientes com cancro do pâncreas metastático mostraram que um caminho activo da VISTA diminuiu respostas de célula T activas no tumor a um grau maior do que a inibição PD-L1. Isto sugere que o tratamento com inibição PD-1/PD-L1 possa falhar porque um caminho não tratado da VISTA ainda suprime a resposta imune.

Os tiros de lua programam a colaboração

A pesquisa futura incluirá a exploração de estratégias da terapia da combinação para aumentar a infiltração de célula T, usando possivelmente a inibição do ponto de verificação anti-CTLA-4, mais um anticorpo da VISTA para visar macrófagos, Sharma disse.

Allison e Sharma conduzem a plataforma da imunoterapia da DM Anderson, que caracteriza completamente a resposta imune aos tumores e ao tratamento através da monitoração imune de amostras do tumor antes, durante e depois do tratamento. A equipe da plataforma trabalhou com a lua Shot™ do cancro do pâncreas da DM Anderson e a lua Shot™ da melanoma, parte de tiros de lua Program™ da instituição, um esforço colaborador para acelerar a revelação de descobertas científicas nos avanços clínicos que salvar as vidas dos pacientes.

Source: https://www.mdanderson.org/newsroom/vista-checkpoint-implicated-in-pancreatic-cancer-immunotherapy-resistance.h00-159299889.html