Nuevo objetivo potencial de la inmunoterapia en el cáncer pancreático determinado

Los investigadores han determinado un nuevo objetivo potencial de la inmunoterapia en el cáncer pancreático, que ha sido hasta ahora notorio resistente al tratamiento con las drogas inmunes del bloqueo del punto de verificación efectivas contra una variedad de otros cánceres.

El Doctor en Medicina equipo de la Universidad de Texas de investigación del centro del cáncer de Anderson encontró el énfasis excesivo del punto de verificación inmune VISTA en las células inmunes, especialmente los macrófagos, que infiltraron tumores pancreáticos. Su papel será publicado viernes en línea en los procedimientos de la National Academy of Sciences.

“VISTA es un objetivo terapéutico potencial en cáncer pancreático, y hay varios anticuerpos para cegar VISTA bajo revelado clínico,” dijo autor a Padmanee co-mayor Sharma, M.D., Ph.D., profesor de la oncología y de la inmunología médicas genitourinarias. La “investigación adicional también necesita ser hecha para considerar si podemos subir con otros objetivos para estas células Vista-positivas también.”

Actuales inhibidores inmunes que sueltan un ataque inmune contra cáncer cegando PD-1 y los frenos CTLA-4 en las células de T han sido ineficaces contra cáncer pancreático, uno del punto de verificación de los cánceres más mortíferos. La tasa de supervivencia de cinco años para los pacientes con el cáncer pancreático es el 7 por ciento o menos.

Las personas, llevadas por Sharma y el premio Nobel 2018 Jim Allison, Ph.D., profesor y silla de la inmunología, establecidos para verter la luz en la infiltración de células inmunes y la expresión de puntos de verificación de inmunidad-inhibición en cáncer pancreático comparando esos tumores al melanoma, el cáncer que es el más vulnerable al bloqueo inmune del punto de verificación.

Primero analizaban la expresión de nueve genes inhibitorios inmunes en 23 no tratados, quitaron quirúrgico tumores del cáncer pancreático y encontraron que los resultados separaron a los pacientes en dos grupos, 11 con la alto-expresión de genes inhibitorios y 12 con la expresión inferior.

Ésos con la inferior-expresión de inhibidores inmunes tenían una supervivencia mediana de 37 meses comparado con 20 meses para el grupo de la alto-expresión, indicando impacto inmune potencial en supervivencia total.

Configuración del tumor: Tejido conectador y células malas

Los tumores del cáncer pancreático incluyen una alta densidad del tejido conectador, células de apoyo no malignas, mientras que el melanoma está en el otro extremo del espectro con el tejido conectador mínimo. Estas diferencias entraron en el juego en los análisis de las personas. Los tumores pancreáticos fueron compuestos de las células malas del 30 por ciento y del tejido conectador del 70 por ciento, mientras que esas proporciones fueron movidas de un tirón en tumores del melanoma.

Además de la índice sumamente diversa de células stromal, la configuración de los tipos del tumor también diverge, las notas de Sharma. “En el melanoma, usted tiene una área extensa de células malas rodeadas por una capa delgada del tejido conectador. ¿Con el cáncer pancreático, está más bién las células cancerosas, tejido conectador, células cancerosas, tejido conectador? mezclado.”

El análisis de 29 tumores no tratados del cáncer pancreático y de 44 melanomas no tratados encontró una penetración más pesada de atacar las células de T inmunes en melanoma así como niveles más altos de células que expresaban las moléculas inhibitorias PD-1 del punto de verificación y su ligand que activaba PD-L1, que son apuntados con éxito por los inhibidores para tratar el melanoma. Sin embargo, los tumores pancreáticos tenían expresión mucho más alta de VISTA.

Sobre un tercero de los tumores pancreáticos tenía penetración del linfocito T áspero igual a ésa encontrada en melanoma, pero las células de T fueron concentradas principal en el tejido conectador de los tumores, bastante que las células malas, mientras que fueron distribuidas uniformemente entre las células cancerosas y el tejido conectador en melanoma.

A los investigadores, eso tiene sentido. “En el cáncer pancreático, usted tiene mucho más tejido conectador que las células malas en el tumor. ¿Por qué es eso? Pienso que es cómo el tumor está creciendo,” Sharma dijo.

Allison observó las células stromal pudo guardar las células de T fuera de las células cancerosas.

VISTA y macrófagos

VISTA se expresa predominante en macrófagos - las células inmunes del “comedor grande” que engullen y digieren microbios, los escombros celulares, y las células del tumor como parte de inmunorespuesta. VISTA se conoce para desactivar las células de T.

Mientras que los investigadores encontraron la densidad áspero igual de los macrófagos de CD68-positive en ambos tipos del tumor, en cáncer pancreático los concentraron otra vez en el tejido conectador. Los macrófagos en los tumores pancreáticos tenían expresión mucho más alta de VISTA.

Una comparación separada de tres tipos de tumor pancreático - tumores metastáticos y primarios primarios, tratados no tratados pretratados antes de que cirugía - penetración inferior encontrada de las células de T en los tumores metastáticos y los niveles elevados de VISTA en los tumores primarios y metastáticos no tratados.

El análisis de siete muestras pancreáticas encontró que los macrófagos de CD68-positive tenían caminos distintos de PD-L1 y de VISTA que inhiben inmunorespuesta por separado. Los experimentos con las células de T tomadas de los tumores de tres pacientes con el cáncer pancreático metastático mostraron que un camino de VISTA del active disminuyó reacciones activas del linfocito T en el tumor a un mayor grado que la inhibición PD-L1. Esto sugiere que el tratamiento con la inhibición PD-1/PD-L1 pudiera fallar porque un camino no tratado de VISTA todavía suprime inmunorespuesta.

Los tiros de luna programan la colaboración

La investigación futura incluirá la exploración de las estrategias de la terapia de la combinación para aumentar la infiltración del linfocito T, posiblemente usando la inhibición del punto de verificación anti-CTLA-4, más un anticuerpo de VISTA para apuntar macrófagos, Sharma dijo.

Allison y Sharma llevan la plataforma de la inmunoterapia del Doctor en Medicina Anderson, que caracteriza a conciencia inmunorespuesta a los tumores y al tratamiento vía la supervisión inmune de las muestras del tumor antes, durante y después del tratamiento. Las personas de la plataforma trabajaron con la luna Shot™ del cáncer pancreático del Doctor en Medicina Anderson y la luna Shot™, parte del melanoma de los tiros de la luna de la institución Program™, un esfuerzo colaborativo de acelerar el revelado de descubrimientos científicos en los avances clínicos que salvan las vidas de los pacientes.

Fuente: https://www.mdanderson.org/newsroom/vista-checkpoint-implicated-in-pancreatic-cancer-immunotherapy-resistance.h00-159299889.html