Des acides aminés à chaînes branchées dans les tumeurs peuvent être visés pour éviter et traiter le cancer

Les chercheurs du SBIC d'A*STAR ont découvert comment les changements du métabolisme de BCAA influencent le développement et l'étape progressive des tumeurs et préparent le terrain pour que les approches neuves évitent et de traitent certains cancers

Les chercheurs au consortium de Singapour Bioimaging d'A*STAR (SBIC) ont découvert que des acides aminés à chaînes branchées (BCAAs) dans les tumeurs peuvent être visés pour éviter et traiter le cancer. En même temps que des collaborateurs des Etats-Unis et le centre national Singapour de cancer (NCCS), ils ont constaté que quelques cancers suppriment efficace le catabolisme (panne) de BCAAs. Ceci mène à BCAAs s'accumulant dans les tumeurs et activant un mTOR appelé connu de voie pro-oncogène. Les chercheurs ont également constaté que l'admission diététique de BCAA a été directement liée au développement de tumeur, proposant que les régimes bas dans BCAAs pourraient limiter la progression tumorale et améliorer la survie générale.

Le schéma 1 - Du côté gauche est l'analyse occidentale de tache sur des tissus (NT) de non-tumeur et de tumeur (t) des patients de HCC inscrits à NCCS, montrant une forte diminution de l'expression de trois enzymes cataboliques importantes de BCAA (l'enzyme de GAPDH a été employée comme contrôle de charge). Du côté droit sont les images des tissus normaux ou du HCCs de foie souillés avec des anticorps pour les trois enzymes cataboliques de BCAA. Les images ont été obtenues à partir de l'atlas humain de protéine. Les tissus normaux de foie ont type l'expression élevée (brun foncé), alors que les tumeurs ont la faible expression, confirmant résulte de la cohorte de NCCS.

Ces dernières années, les études ont prouvé que de nombreuses voies métaboliques sont modifiées en cellules cancéreuses. Cependant, il a également été rapporté que plusieurs des mêmes voies métaboliques soient modifiées en cellules de prolifération normales, proposant elles peuvent simplement être liées à la prolifération, plutôt que le détail au cancer. Les chercheurs ont conçu un projet pour éviter ce problème en étudiant non seulement le carcinome hépatocellulaire (HCC), la forme prédominante du cancer de foie, mais également tissus sains de foie de régénérer. Après recensement du métabolisme de BCAA comme détail principal de voie au cancer de foie, ils ont effectué pour trouver les changements assimilés des cancers d'estomac, côlorectaux, et de rein, notamment. Mondial, le cancer est la deuxième principale cause du décès, avec les cancers d'estomac, côlorectaux et de foie représentant certaines des la plupart des causes classiques des décès par cancer.

Les découvertes du SBIC sont un résultat de six ans de recherche préclinique et clinique complète en collaboration avec Duke University, les NCCS, et l'université d'Île de Rhode. L'étude de recherches filetée sur les capacités pluridisciplinaires du SBIC et les analyses transcriptomic et metabolomic impliquées des tumeurs humaines, les lignées cellulaires de cancer, et les modèles animaux du cancer et de la régénération de foie.

Élimination de catabolisme de BCAA comme gestionnaire de développement du cancer et d'étape progressive de foie

L'équipe de recherche aboutie par M. Han Weiping, le directeur adjoint de SBIC et le chef du laboratoire du médicament métabolique (LMM), et M. Russell Ericksen, scientifique de recherches dans LMM, premier a étudié des niveaux d'expression du gène dans les échantillons assortis de foie de tumeur et de non-tumeur provenant des patients de HCC à NCCS, et a validé leurs découvertes avec des caractéristiques recueillies des cohortes multiples de l'indépendant HCC, telles que l'atlas de génome de cancer (TCGA). L'équipe a constaté que le catabolisme de BCAAs a été non seulement supprimé dans les tumeurs si comparé au tissu normal adjacent, mais le degré d'élimination a marqué avec l'agressivité et la progression de la maladie de tumeur. Elles ont également recensé trois enzymes cataboliques de BCAA - BCKDHA, ACADS, et ACADSB qui étaient les meilleurs facteurs prédictifs de la survie des malades (référez-vous au schéma 1 pour des petits groupes).

Les changements du métabolisme de BCAA ont été confirmés en analysant la métabolite et les taux de protéine, ainsi que l'activité enzymatique dans les échantillons assortis de foie de tumeur et de non-tumeur. Suivre une méthode de résonance magnétique hyperpolarised neuve de spectroscopie développée par les chercheurs de SBIC, l'activité enzymatique dans les foies des sujets sous tension a été surveillée en temps réel. Cette technique non envahissante a pu éventuellement être employée dans le réglage clinique pour interviewer des patients pour des changements de catabolisme de BCAA.

En analysant largement des sous-types complémentaires de cancer profilés par TCGA, les chercheurs ont également constaté que l'expression réduite des enzymes cataboliques de BCAA a marqué avec le développement, l'étape progressive et l'agressivité de tumeur, ainsi que survie des malades dans nombreux d'autres cancers. Ces associations étaient les plus intenses dans les cancers du côlon et le rectum, l'estomac, le rein et le cortex surrénal. Indépendamment du sous-type de cancer, quand les patients de TCGA se sont analysés collectivement comme cohorte de carter-cancer, ceux avec une expression plus élevée de tumeur de BCKDHA, ACADS, et de l'ACADSB a vécu sensiblement plus longtemps.

Admission diététique de BCAA liée au développement et à l'accroissement de tumeur

Vu que BCAAs sont des acides aminés essentiels - signification ils sont absorbés de la nourriture plutôt que produits naturellement dans le fuselage - les chercheurs également explorés comment l'admission diététique de BCAA a influencé le développement et l'accroissement de tumeur. Dans une étude, les chercheurs ont employé un modèle courant de souris de cancer de foie, et ont alimenté aux souris des régimes avec la normale ou les hauts niveaux de BCAAs. Après cinq à huit mois, le groupe de souris alimentées avec des régimes du haut BCAA a eu une augmentation efficace de numéro et de taille de tumeur. De la note, le même régime n'a entraîné aucun changement des souris de contrôle qui ne développent pas normalement des tumeurs, proposant que les effets aient été spécifiques au cancer. Réciproquement, l'introduction du catabolisme de BCAAs en administrant un composé pharmacologique, ou en alimentant aux souris un régime inférieur de BCAA a limité la croissance tumorale. Ces découvertes signalent que l'accumulation de BCAA règle le développement de tumeur de foie, et que l'intervention diététique pourrait influencer progression tumorale et survie générale (référez-vous au schéma 2 pour des petits groupes).

Le schéma 2 : Les deux cartes montrent les masses de foie des souris (bonnes) aux remarques de cinq mois (gauche) et de huit mois de temps (normalisées aux poids corporels des souris). Aux deux remarques de temps, les souris qui ont été introduites au diethylnitrosaine (REPAIRE) - un composé qui produit des tumeurs d'un organisme, et les régimes alimentés avec des hauts niveaux de BCAAs, ont eu un fardeau plus grand de tumeur, comme réfléchi par les masses accrues de foie. Cet effet était cohérent dans les régimes contenant le bas ou des hauts niveaux de graisse (LFD et HFD, respectivement). Notamment, les régimes du haut BCAA n'ont pas considérablement influencé les foies sains des souris uninjected.

En conclusion, les chercheurs ont analysé la cohorte nationale de l'enquête III d'inspection de santé (NHANES) et de nutrition, qui a détaillé nutritionnel et l'information médicale. En accord avec des études des animaux, cette analyse a proposé que la consommation diététique élevée de BCAA soit également associée à un risque général élevé de mortalité par cancer chez l'homme (référez-vous au schéma 3 pour des petits groupes).

Le schéma 3 : La carte gauche prouve que les patients avec les tumeurs qui ont l'expression élevée des gènes BCKDHA, l'ACADS et l'ACADSB vivent sensiblement plus longtemps que ceux avec les tumeurs qui ont l'expression inférieure. La caractéristique a été dérivée de la cohorte de carter-cancer de TCGA de plus de 7.000 patients. La bonne carte montre l'analyse diététique de la cohorte de NHANES III. Elle indique que les êtres humains qui ont une consommation diététique élevée de BCAA sont pour se développer et mourir du cancer.

M. Han Weiping a dit :

L'étude actuelle présente des opportunités pour le développement de la prévention et des stratégies d'intervention thérapeutiques de traiter plusieurs cancers courants et mortels. Nous espérons voir que notre étude mène éventuellement aux médicaments neufs et aux traitements qui bénéficient des patients. »

Cette étude importante par l'équipe de M. Han Weiping's est en comprenant mieux le rôle des métabolites cancer-pilotantes intéressantes, BCAAs - non seulement pour le cancer de foie, mais également potentiellement dans d'autres cancers. Que BCAAs diététique règlent le métabolisme cellulaire de constatation découvre des facteurs neufs dans la cause du cancer de foie, et des objectifs potentiellement neufs de médicament. »

Professeur agrégé Toh Han Chong, oncologiste et député médicaux directeur médical (éducation), NCCS de conseiller supérieur.

Avançant, l'équipe travaillera avec NCCS pour continuer de vérifier les mécanismes fondamentaux par lesquels BCAAs règlent HCC, et pour développer et vérifier l'efficacité des composés de médicament qui peuvent aboutir à améliorer la demande de règlement et les résultats pour des patients.

Source : https://www.a-star.edu.sg/sbic/