Gli amminoacidi a catena ramificata in tumori possono essere mirati a per impedire e trattare il cancro

I ricercatori da SBIC di A*STAR hanno scoperto come i cambiamenti nel metabolismo di BCAA influenzano lo sviluppo e la progressione dei tumori ed aprono la strada affinchè i nuovi approcci impedissero e trattare determinati cancri

I ricercatori al consorzio di Singapore Bioimaging di A*STAR (SBIC) hanno scoperto che gli amminoacidi a catena ramificata (BCAAs) in tumori possono essere mirati a per impedire e trattare il cancro. Insieme ai collaboratori dagli Stati Uniti e dal centro nazionale Singapore del Cancro (NCCS), hanno trovato che alcuni cancri potente sopprimono il catabolismo (ripartizione) di BCAAs. Ciò piombo a BCAAs che si accumula nei tumori e che attiva una via pro-oncogena conosciuta chiamata mTOR. I ricercatori egualmente hanno trovato che l'assunzione dietetica di BCAA direttamente è stata collegata allo sviluppo del tumore, suggerente che le diete in basso in BCAAs potrebbero limitare la progressione del tumore e migliorare la sopravvivenza globale.

Figura 1 - A sinistra è l'analisi occidentale della macchia sui tessuti (NT) del tumore e del non tumore (t) dai pazienti di HCC iscritti a NCCS, mostrante una forte diminuzione in un'espressione di tre enzimi catabolici importanti di BCAA (l'enzima di GAPDH è stato usato come controllo di caricamento). A destra sono le immagini dei tessuti normali o di HCCs del fegato macchiati con gli anticorpi per i tre enzimi catabolici di BCAA. Le immagini sono state ottenute dall'atlante umano della proteina. I tessuti normali del fegato hanno tipicamente alta espressione (marrone scuro), mentre i tumori hanno espressione debole, confermante deriva dal gruppo di NCCS.

Negli ultimi anni, gli studi hanno indicato che le numerose vie metaboliche sono alterate in cellule tumorali. Tuttavia, egualmente è stato riferito che molte delle stesse vie metaboliche sono alterate in celle di proliferazione normali, suggerenti essi possono essere collegate semplicemente con proliferazione, piuttosto che specifiche a cancro. I ricercatori hanno progettato un progetto per aggirare questo problema studiando non solo il carcinoma epatocellulare (HCC), il modulo predominante del cancro di fegato, ma anche tessuti sani del fegato della rigenerazione. Dopo l'identificazione del metabolismo di BCAA come via chiave specifica al cancro di fegato, sono continuato a trovare i simili cambiamenti nei cancri colorettali e e del rene dello stomaco, tra l'altro. Universalmente, il cancro è la seconda causa della morte principale, con i cancri colorettali e di fegato dello stomaco, che rappresentano alcune della maggior parte delle cause comuni delle morti del cancro.

I risultati di SBIC sono un risultato di sei anni di ricerca preclinica e clinica completa in collaborazione con la Duke University, i NCCS e l'università di Rhode Island. Lo studio della ricerca ha spillato sulle capacità pluridisciplinari di SBIC ed ha compreso le analisi transcriptomic e metabolomic dei tumori umani, le linee cellulari del cancro ed i modelli animali di cancro e di rigenerazione di fegato.

Soppressione del catabolismo di BCAA come driver di sviluppo e della progressione del Cancro di fegato

Il gruppo di ricerca piombo dal Dott. Han Weiping, vice direttore di SBIC e della testa del laboratorio di medicina metabolica (LMM) ed il Dott. Russell Ericksen, ricercatore in LMM, primo ha studiato i livelli di espressione genica nei campioni di corrispondenza del fegato del non tumore e del tumore dai pazienti di HCC a NCCS ed ha convalidato i loro risultati con i dati riuniti dai gruppi multipli dell'indipendente HCC, quale l'atlante del genoma del Cancro (TCGA). Il gruppo ha trovato che il catabolismo di BCAAs non solo è stato soppresso in tumori una volta confrontato al tessuto normale adiacente, ma il grado di soppressione ha correlato con la progressione di aggressività e di malattia del tumore. Egualmente hanno identificato tre enzimi catabolici di BCAA - BCKDHA, ACADS e ACADSB che erano i migliori preannunciatori della sopravvivenza paziente (riferisca a figura 1 per i dettagli).

I cambiamenti nel metabolismo di BCAA sono stati confermati analizzando dai livelli della proteina e del metabolita come pure da attività dell'enzima nei campioni di corrispondenza del fegato del non tumore e del tumore. Facendo uso di nuovo metodo a risonanza magnetica hyperpolarised della spettroscopia messo a punto dai ricercatori di SBIC, l'attività dell'enzima nei fegati di oggetti in tensione è stata riflessa in tempo reale. Questa tecnica non invadente ha potuto finalmente essere utilizzata nella regolazione clinica per schermare i pazienti per i cambiamenti nel catabolismo di BCAA.

Completamente analizzando i sottotipi supplementari del cancro profilati da TCGA, i ricercatori egualmente hanno trovato che l'espressione diminuita degli enzimi catabolici di BCAA ha correlato con lo sviluppo, la progressione e l'aggressività del tumore come pure sopravvivenza paziente in numeroso altri cancri. Queste associazioni erano più forti nei cancri del colon e retto, stomaco, rene e corteccia surrenale. Indipendentemente dal sottotipo del cancro, quando i pazienti di TCGA sono stati analizzati collettivamente come gruppo del pan-Cancro, quelli con il più alta espressione del tumore di BCKDHA, ACADS e da ACADSB ha vissuto significativamente più lungamente.

Assunzione dietetica di BCAA collegata a sviluppo ed a crescita del tumore

Poichè BCAAs è amminoacidi essenziali - significato sono assorbiti da alimento piuttosto di quanto prodotti naturalmente nell'organismo - i ricercatori anche esplorati come l'assunzione dietetica di BCAA ha influenzato lo sviluppo e la crescita del tumore. In uno studio, i ricercatori hanno usato un modello comune del mouse del cancro di fegato ed hanno alimentato le diete dei mouse con il normale o gli alti livelli di BCAAs. Dopo cinque - otto mesi, il gruppo di mouse alimentati con le alte diete di BCAA ha avuto un aumento potente nel numero e nella dimensione del tumore. Della nota, la stessa dieta non ha causato alcuni cambiamenti in mouse di controllo che non sviluppano normalmente i tumori, suggerenti che gli effetti fossero specifici a cancro. Per contro, promuovere il catabolismo di BCAAs amministrando un composto farmacologico, o alimentando ai mouse una dieta bassa di BCAA ha limitato la crescita del tumore. Questi risultati segnalano che la capitalizzazione di BCAA regolamenta lo sviluppo del tumore del fegato e che l'intervento dietetico potrebbe influenzare progressione del tumore e sopravvivenza globale (riferisca a figura 2 per i dettagli).

Figura 2: I due diagrammi mostrano le masse del fegato dei mouse (giusti) ai punti di cinque mesi (sinistro) e di otto mesi di tempo (normalizzati ai peso corporei dei mouse). Ad entrambi i punti di tempo, i mouse che sono stati introdotti al diethylnitrosaine (TANA) - un composto che genera i tumori dall'interno di un organismo e le diete alimentate con gli alti livelli di BCAAs, hanno avuti un maggior carico del tumore, come riflesso dalle masse aumentate del fegato. Questo effetto era coerente nelle diete che contengono il minimo o gli alti livelli di grasso (LFD e HFD, rispettivamente). Considerevolmente, le alte diete di BCAA non hanno urtato sostanzialmente i fegati sani di mouse uninjected.

Per concludere, i ricercatori hanno analizzato il gruppo nazionale di indagine III dell'esame di nutrizione (NHANES) e di salubrità, che ha dettagliato le informazioni nutrizionali e mediche. In accordo gli studi sugli animali, questa analisi ha suggerito che l'alta ingestione dietetica di BCAA egualmente fosse associata con un alto rischio globale della mortalità del cancro in esseri umani (riferisca a figura 3 per i dettagli).

Figura 3: Il diagramma sinistro indica che i pazienti con i tumori che hanno alta espressione dei geni BCKDHA, ACADS e ACADSB vivono significativamente più lungamente di quelli con i tumori che hanno espressione bassa. I dati sono stati derivati dal gruppo del pan-Cancro di TCGA oltre di 7.000 pazienti. Il giusto diagramma mostra l'analisi dietetica del gruppo di NHANES III. Indica che gli esseri umani che hanno un'alta ingestione dietetica di BCAA sono più probabili svilupparsi e morire da cancro.

Il Dott. Han Weiping ha detto:

Lo studio corrente presenta le opportunità per lo sviluppo della prevenzione e delle strategie di intervento terapeutiche di trattare parecchi cancri comuni e micidiali. Speriamo di vedere che il nostro studio finalmente piombo alle nuove droghe ed alle terapie che avvantaggiano i pazienti.„

Questo studio importante dal gruppo del Dott. Han Weiping è digita la migliore comprensione il ruolo dei metaboliti Cancro-moventi interessanti, BCAAs - non solo per il cancro di fegato, ma anche potenzialmente in altri cancri. Che BCAAs dietetico regolamenta il metabolismo cellulare d'individuazione scopre i nuovi fattori nella causa del cancro di fegato e gli obiettivi potenzialmente nuovi della droga.„

Professore associato Toh Han Chong, oncologo di Senior Consultant e delegato medici Medical Direttore (formazione), NCCS.

Muovendosi in avanti, il gruppo lavorerà con NCCS per continuare a studiare i meccanismi di fondo da cui BCAAs regolamenta HCC e per mettere a punto e sperimentare l'efficacia dei composti della droga che possono piombo per migliorare il trattamento ed i risultati per i pazienti.

Sorgente: https://www.a-star.edu.sg/sbic/