os ácidos aminados da Ramificar-corrente nos tumores podem ser visados para impedir e tratar o cancro

Os pesquisadores do SBIC de A*STAR descobriram como as mudanças no metabolismo de BCAA influenciam a revelação e a progressão dos tumores e pavimentam a maneira para que as aproximações novas impeçam e tratem determinados cancros

Os pesquisadores no consórcio de Singapura Bioimaging de A*STAR (SBIC) descobriram que os ácidos aminados da ramificar-corrente (BCAAs) nos tumores podem ser visados para impedir e tratar o cancro. Junto com colaboradores dos Estados Unidos e do centro nacional Singapura do cancro (NCCS), encontraram que alguns cancros suprimem potently o catabolismo (divisão) de BCAAs. Isto conduz a BCAAs que acumula nos tumores e que activa um caminho pro-oncogenic conhecido chamado mTOR. Os pesquisadores igualmente encontraram que a entrada dietética de BCAA estêve ligada directamente à revelação do tumor, sugerindo que as dietas baixo em BCAAs poderiam limitar a progressão do tumor e aumentar a sobrevivência total.

Figura 1 - À esquerda é a análise ocidental da mancha no não-tumor (NT) e no tumor (T) os tecidos dos pacientes de HCC se registraram em NCCS, mostrando uma diminuição afiada em uma expressão de três enzimas catabólicas importantes de BCAA (a enzima de GAPDH foi usada como o controle de carga). À direita são as imagens dos tecidos normais ou do HCCs do fígado manchados com os anticorpos para as três enzimas catabólicas de BCAA. As imagens foram obtidas do atlas humano da proteína. Os tecidos normais do fígado têm tipicamente a expressão alta (marrom escuro), quando os tumores tiverem a expressão fraca, confirmando resultam da coorte de NCCS.

Nos últimos anos, os estudos mostraram que os caminhos metabólicos numerosos estão alterados nas células cancerosas. Contudo, igualmente relatou-se que muitos dos mesmos caminhos metabólicos estão alterados no normal que prolifera as pilhas, sugerindo eles podem simplesmente ser relacionados à proliferação, um pouco do que o específico ao cancro. Os pesquisadores projectaram um projecto contornar este problema estudando não somente a carcinoma hepatocelular (HCC), o formulário predominante do cancro do fígado, mas igualmente tecidos saudáveis do fígado da regeneração. Após ter identificado o metabolismo de BCAA como um específico chave do caminho ao cancro do fígado, continuaram encontrar mudanças similares em cancros do estômago, os colorectal, e do rim, entre outros. No mundo inteiro, o cancro é a segunda causa de morte principal, com estômago, colorectal e cancros do fígado que esclarecem algumas das causas as mais comuns de mortes do cancro.

Os resultados do SBIC são um resultado de seis anos de pesquisa pré-clínica e clínica detalhada em colaboração com Duke University, os NCCS, e a universidade de Rhode - ilha. O estudo da pesquisa bateu nas capacidades multidisciplinares do SBIC e envolveu análises transcriptomic e metabolomic de tumores humanos, linha celular do cancro, e os modelos animais do cancro do fígado e da regeneração.

Supressão do catabolismo de BCAA como um motorista da revelação e da progressão do cancro do fígado

A equipa de investigação conduzida pelo Dr. Han Weiping, director-adjunto do SBIC e da cabeça do laboratório da medicina metabólica (LMM), e Dr. Russell Ericksen, cientista da pesquisa em LMM, primeiro estudou níveis da expressão genética em amostras de harmonização do tumor e do fígado do não-tumor dos pacientes de HCC em NCCS, e validou seus resultados com os dados recolhidos das coortes múltiplas do independente HCC, tais como o atlas do genoma do cancro (TCGA). A equipe encontrou que o catabolismo de BCAAs estêve suprimido não somente nos tumores quando comparado ao tecido normal adjacente, mas o grau de supressão correlacionou com a progressão da agressividade e da doença do tumor. Igualmente identificaram três enzimas catabólicas de BCAA - BCKDHA, ACADS, e ACADSB que eram os melhores predictors da sobrevivência paciente (consulte para figurar 1 para detalhes).

As mudanças no metabolismo de BCAA foram confirmadas pela análise de níveis do metabolito e da proteína, assim como pela actividade de enzima nas amostras de harmonização do tumor e do fígado do não-tumor. Usando um método hyperpolarised novo da espectroscopia da ressonância magnética desenvolvido pelos pesquisadores do SBIC, a actividade de enzima nos fígados de assuntos vivos foi monitorada no tempo real. Esta técnica não invasora podia eventualmente ser usada no ajuste clínico para seleccionar pacientes para mudanças no catabolismo de BCAA.

Detalhada analisando os subtipos adicionais do cancro perfilados por TCGA, os investigador igualmente encontraram que a expressão reduzida de enzimas catabólicas de BCAA correlacionou com a revelação, a progressão e a agressividade do tumor, assim como sobrevivência paciente em numeroso outros cancros. Estas associações eram as mais fortes nos cancros dos dois pontos e o recto, estômago, rim e córtice ad-renal. Apesar do subtipo do cancro, quando os pacientes de TCGA foram analisados colectivamente como uma coorte do bandeja-cancro, aquelas com expressão mais alta do tumor de BCKDHA, ACADS, e do ACADSB viveu significativamente mais por muito tempo.

Entrada dietética de BCAA ligada à revelação e ao crescimento do tumor

Dado que BCAAs é ácidos aminados essenciais - significado estão absorvidos do alimento um pouco do que produzidos naturalmente no corpo - os pesquisadores igualmente explorados como a entrada dietética de BCAA influenciou a revelação e o crescimento do tumor. Em um estudo, os pesquisadores usaram um modelo comum do rato do cancro do fígado, e alimentaram aos ratos dietas com normal ou níveis elevados de BCAAs. Após cinco a oito meses, o grupo de ratos alimentados com dietas altas de BCAA teve um aumento poderoso no número e no tamanho do tumor. Da nota, a mesma dieta não causou nenhuma mudanças nos ratos do controle que não desenvolvem normalmente tumores, sugerindo que os efeitos fossem específicos ao cancro. Inversamente, promover o catabolismo de BCAAs administrando um composto farmacológico, ou alimentando aos ratos uma baixa dieta de BCAA limitou o crescimento do tumor. Estes resultados sinalizam que a acumulação de BCAA regula a revelação do tumor do fígado, e que a intervenção dietética poderia influenciar progressão do tumor e sobrevivência total (consulte para figurar 2 para detalhes).

Figura 2: As duas cartas mostram as massas do fígado dos ratos em cinco oito do tempo do mês pontos (direitos) do mês (saiu) e (normalizados aos pesos corporais dos ratos). Em ambos os pontos do tempo, os ratos que foram introduzidos ao diethylnitrosaine (ANTRO) - um composto que gerasse tumores de dentro de um organismo, e as dietas alimentadas com níveis elevados de BCAAs, tiveram uma carga maior do tumor, como refletido por massas aumentadas do fígado. Este efeito era consistente nas dietas que contêm o ponto baixo ou os níveis elevados de gordura (LFD e HFD, respectivamente). Notàvel, as dietas altas de BCAA não impactaram substancialmente os fígados saudáveis de ratos uninjected.

Finalmente, os pesquisadores analisaram a coorte nacional da avaliação III do exame da saúde (NHANES) e da nutrição, que detalhou a informação nutritiva e médica. Em conformidade com os estudos animais, esta análise sugeriu que a entrada dietética alta de BCAA estivesse associada igualmente com um risco total alto da mortalidade do cancro nos seres humanos (consulte para figurar 3 para detalhes).

Figura 3: A carta esquerda mostra que os pacientes com tumores que têm a expressão alta dos genes BCKDHA, ACADS e ACADSB vivem significativamente mais por muito tempo do que aqueles com os tumores que têm a baixa expressão. Os dados foram derivados da coorte do bandeja-cancro de TCGA sobre de 7.000 pacientes. A carta direita mostra a análise dietética da coorte de NHANES III. Indica que os seres humanos que têm uma entrada dietética alta de BCAA são mais prováveis se tornar e morrer do cancro.

O Dr. Han Weiping disse:

O estudo actual apresenta oportunidades para a revelação da prevenção e de estratégias de intervenção terapêuticas de tratar diversos cancros comuns e mortais. Nós esperamos ver que nosso estudo conduz eventualmente às drogas novas e às terapias que beneficiam pacientes.”

Este estudo importante pela equipe do Dr. Han Weiping é chave melhor em compreender o papel dos metabolitos decondução interessantes, BCAAs - não somente para o cancro do fígado, mas também potencial em outros cancros. Que BCAAs dietético regula o metabolismo celular encontrando descobre factores novos na causa do cancro do fígado, e alvos potencial novos da droga.”

Professor adjunto Toh Han Chong, oncologista do consultante superior e deputado médicos Médico director (educação), NCCS.

Movendo-se para a frente, a equipe trabalhará com NCCS para continuar a investigar os mecanismos subjacentes por que BCAAs regula HCC, e para desenvolver e testar a eficácia dos compostos da droga que podem conduzir para melhorar o tratamento e os resultados para pacientes.

Source: https://www.a-star.edu.sg/sbic/