Los aminoácidos con cadenas conectadas en tumores se pueden apuntar para prevenir y para tratar el cáncer

Los investigadores de SBIC de A*STAR han descubierto cómo los cambios en metabolismo de BCAA influencian el revelado y la progresión de tumores y pavimentan la manera para que las nuevas aproximaciones prevengan y traten ciertos cánceres

Los investigadores en el consorcio de Singapur Bioimaging de A*STAR (SBIC) han descubierto que los aminoácidos con cadenas conectadas (BCAAs) en tumores se pueden apuntar para prevenir y para tratar el cáncer. Así como colaboradores de los Estados Unidos y del centro nacional Singapur del cáncer (NCCS), encontraron que algunos cánceres potente suprimen el catabolismo (avería) de BCAAs. Esto lleva a BCAAs que acumula en tumores y que activa un camino favorable-oncogénico sabido llamado mTOR. Los investigadores también encontraron que la admisión dietética de BCAA fue conectada directamente al revelado del tumor, sugiriendo que las dietas bajo en BCAAs podrían limitar la progresión del tumor y aumentar supervivencia total.

Cuadro 1 - A la izquierda es el análisis occidental de la mancha blanca /negra en no-tumor (NT) y tejidos del tumor (t) de los pacientes de HCC alistados en NCCS, mostrando una disminución afilada de la expresión de tres enzimas catabólicas importantes de BCAA (la enzima de GAPDH fue utilizada como mando de cargamento). A la derecha son las imágenes de los tejidos normales o de HCCs del hígado manchados con los anticuerpos para las tres enzimas catabólicas de BCAA. Las imágenes fueron obtenidas del atlas humano de la proteína. Los tejidos normales del hígado tienen típicamente alta expresión (marrón oscuro), mientras que los tumores tienen expresión débil, confirmando resultan de la cohorte de NCCS.

Estos últimos años, los estudios han mostrado que los caminos metabólicos numerosos están alterados en células cancerosas. Sin embargo, también se ha denunciado que muchos de los mismos caminos metabólicos están alterados en las células normales de la proliferación, sugiriendo ellos se pueden relacionar simple con la proliferación, bastante que específico al cáncer. Los investigadores diseñaron un proyecto para evitar este problema estudiando no sólo el carcinoma hepatocelular (HCC), la forma predominante del cáncer de hígado, pero también tejidos sanos del hígado de la regeneración. Después de determinar metabolismo de BCAA como específico dominante del camino al cáncer de hígado, procedieron a encontrar cambios similares en cánceres del estómago, colorrectales, y del riñón, entre otros. Por todo el mundo, el cáncer es la segunda causa de la muerte de cabeza, con los cánceres del estómago, colorrectales y de hígado explicando algunas de las causas mas comunes de las muertes del cáncer.

Las conclusión de SBIC son un resultado de seis años de investigación preclínica y clínica completa en colaboración con Duke University, los NCCS, y la universidad de Rhode Island. El estudio de la investigación golpeó ligeramente en las capacidades multidisciplinarias de SBIC e implicó análisis transcriptomic y metabolomic de tumores humanos, variedades de células del cáncer, y los modelos animales del cáncer y de la regeneración de hígado.

Supresión del catabolismo de BCAA como impulsor del revelado y de la progresión del cáncer de hígado

El equipo de investigación llevado por el Dr. Han Weiping, vicedirector de SBIC y del jefe del laboratorio del remedio metabólico (LMM), y el Dr. Russell Ericksen, científico de la investigación en LMM, primer estudió niveles de la expresión génica en muestras de igualación del tumor y del hígado del no-tumor de pacientes de HCC en NCCS, y validó sus conclusión con los datos recopilados de las cohortes múltiples de la independiente HCC, tales como el atlas del genoma del cáncer (TCGA). Las personas encontraron que el catabolismo de BCAAs no sólo fue suprimido en tumores cuando estaba comparado al tejido normal adyacente, pero el grado de supresión correlacionó con la progresión de la agresividad y de la enfermedad del tumor. También determinaron tres enzimas catabólicas de BCAA - BCKDHA, ACADS, y ACADSB que eran los mejores calculadores de la supervivencia paciente (refiera al cuadro 1 para los detalles).

Los cambios en metabolismo de BCAA fueron confirmados analizando niveles del metabilito y de la proteína, así como actividad enzimática en las muestras de igualación del tumor y del hígado del no-tumor. Usando un nuevo método de resonancia magnética hyperpolarised de la espectroscopia desarrollado por los investigadores de SBIC, la actividad enzimática en los hígados de temas vivos fue vigilada en tiempo real. Esta técnica no invasor se podía utilizar eventual en la fijación clínica para revisar a los pacientes para los cambios en catabolismo de BCAA.

Completo analizando los subtipos adicionales del cáncer perfilados por TCGA, los investigadores también encontraron que la expresión reducida de las enzimas catabólicas de BCAA correlacionó con el revelado, la progresión y la agresividad del tumor, así como supervivencia paciente en numeroso otros cánceres. Estas asociaciones eran las más fuertes de los cánceres del colon y el recto, estómago, riñón y corteza suprarrenal. Sin importar subtipo del cáncer, cuando analizaban a los pacientes de TCGA colectivamente como cohorte del cubeta-cáncer, ésas con una expresión más alta del tumor de BCKDHA, ACADS, y ACADSB vivió importante más de largo.

Admisión dietética de BCAA conectada al revelado y al incremento del tumor

Dado que BCAAs es aminoácidos esenciales - significado están absorbidos de la comida bastante que producidos naturalmente en la carrocería - los investigadores también explorados cómo la admisión dietética de BCAA influenció el revelado y el incremento del tumor. En un estudio, los investigadores utilizaron un modelo común del ratón del cáncer de hígado, e introdujeron a ratones dietas con normal o niveles de BCAAs. Después de cinco a ocho meses, el grupo de ratones introducidos con altas dietas de BCAA tenía un aumento potente de número y tamaño del tumor. De la nota, la misma dieta no causó ninguna cambios en los ratones del mando que no desarrollan normalmente tumores, sugiriendo que los efectos eran específicos al cáncer. Inversamente, ascender el catabolismo de BCAAs administrando una composición farmacológica, o introduciendo a los ratones una dieta inferior de BCAA limitó incremento del tumor. Estas conclusión hacen señales que la acumulación de BCAA regula el revelado del tumor del hígado, y que la intervención dietética podría influenciar progresión del tumor y supervivencia total (refiera al cuadro 2 para los detalles).

Cuadro 2: Las dos cartas muestran las masas del hígado de ratones en los puntos (correctos) de cinco meses (izquierdo) y de ocho meses del tiempo (normalizados a los pesos corporales de los ratones). En ambos puntos del tiempo, los ratones que fueron introducidos al diethylnitrosaine (GUARIDA) - una composición que genera tumores dentro de un organismo, y las dietas introducidas con niveles de BCAAs, tenían una mayor carga del tumor, según lo reflejado por las masas crecientes del hígado. Este efecto era constante en las dietas que contenían ciclón o niveles de la grasa (LFD y HFD, respectivamente). Notablemente, las altas dietas de BCAA no afectaron substancialmente los hígados sanos de ratones uninjected.

Finalmente, los investigadores analizaban la cohorte nacional de la encuesta sobre III el examen de la salud (NHANES) y de la nutrición, que ha detallado la información alimenticia y médica. De común acuerdo con los estudios animales, este análisis sugirió que la alta ingestión dietética de BCAA también esté asociada a un alto riesgo total de la mortalidad del cáncer en seres humanos (refiera al cuadro 3 para los detalles).

Cuadro 3: La carta izquierda muestra que los pacientes con los tumores que tienen alta expresión de los genes BCKDHA, ACADS y ACADSB viven importante más de largo que ésos con los tumores que tienen expresión inferior. Los datos fueron derivados de la cohorte del cubeta-cáncer de TCGA sobre de 7.000 pacientes. La carta correcta muestra el análisis dietético de la cohorte de NHANES III. Indica que los seres humanos que tienen una alta ingestión dietética de BCAA son más probables convertirse y morir de cáncer.

El Dr. Han Weiping dijo:

El estudio actual presenta las oportunidades para el revelado de la prevención y de las estrategias de intervención terapéuticas de tratar varios cánceres comunes y mortales. Esperamos ver que nuestro estudio lleve eventual a las nuevas drogas y a las terapias que benefician a pacientes.”

Este estudio importante de las personas del Dr. Han Weiping es dominante en mejor la comprensión del papel de los metabilitos cáncer-que impulsan interesantes, BCAAs - no sólo para el cáncer de hígado, pero también potencialmente en otros cánceres. Que BCAAs dietético regula el metabolismo celular que encuentra destapa nuevos factores en la causa del cáncer de hígado, y potencialmente nuevos objetivos de la droga.”

Profesor adjunto Toh Han Chong, oncólogo y diputado médicos Medical director (educación), NCCS del consultor mayor.

Moviéndose adelante, las personas trabajarán con NCCS para continuar el investigar de los mecanismos subyacentes por los cuales BCAAs regula HCC, y para desarrollar y para probar la eficacia de las composiciones de la droga que pueden llevar para mejorar el tratamiento y los resultados para los pacientes.

Fuente: https://www.a-star.edu.sg/sbic/