l'Fibrosi-ottimizzazione delle droghe può avvantaggiare i pazienti con la tardi-fase, cancro al seno metastatico

Un gruppo di ricerca (MGH) del policlinico di Massachusetts ha trovato che la crescita eccessiva di fibrosi chiamata connettivo può bloccare l'efficacia delle immunoterapie contro cancro al seno metastatico. Il loro rapporto pubblicato in PNAS egualmente trova che il plerixafor, una droga approvata per mobilizzare le cellule staminali del sistema di sangue nel trattamento dei pazienti di mieloma multiplo e di linfoma, può diminuire la fibrosi sia nei tumori primari che metastatici del petto e migliorare la risposta ad immunoterapia nei modelli del mouse.

“Migliorare la sopravvivenza dei pazienti con cancro al seno metastatico rimane una sfida significativa; e mentre l'immunoterapia, che sfrutta la potenza del sistema immunitario contro cancro, ha indicato una certa promessa, rimane meno efficace contro cancro al seno metastatico,„ dice l'edera Chen, PhD, collega post-dottorato in Edwin L. Steele Laboratories per biologia del tumore nel dipartimento di MGH di oncologia di radiazione e autore principale del rapporto di PNAS. “Mentre la fibrosi è stata studiata estesamente nei tumori primari del petto, piccoli è conosciuto circa il livello di fibrosi ed il suo ruolo nell'immunosoppressione in lesioni metastatiche.„

Un fuoco chiave della ricerca nei laboratori di Steele, diretto da Rakesh Jain, PhD, autore senior del rapporto di PNAS, sta capendo come le funzionalità fisiche dei tumori possono impedire l'efficacia delle terapie del cancro. Molti tumori trattamento-resistenti sono che cosa è chiamato desmoplastic - caratterizzato da una crescita eccessiva del tessuto connettivo, che può bloccare o persino respingere le celle di T di Cancro-uccisione dai tumori entranti come pure inibire l'efficacia delle terapie anticancro tradizionali. Gli studi in altri tipi di cancri hanno identificato un ruolo per la via di segnalazione CXCL12/CXCR4, conosciuto per regolamentare le celle immuni, nella resistenza alle immunoterapie.

Nella loro indagine su questa via potenzialmente importante di segnalazione nel cancro al seno metastatico, il gruppo di MGH ha trovato quanto segue:

  • L'analisi facendo uso del database dell'atlante del genoma del Cancro ha identificato un ruolo per la segnalazione CXCL12/CXCR4 nell'esclusione delle celle di T di Cancro-combattimento CD8 dai cancri al seno umani.
  • L'esame delle biopsie accoppiate dei tumori primari e metastatici del petto dagli stessi pazienti ha rivelato che l'espressione CXCR4 ha correlato con gli alti livelli del desmoplasia e l'espressione delle proteine immunosopressive in tutti i sottotipi di cancro al seno.
  • Gli esperimenti facendo uso dei modelli del mouse di cancro al seno metastatico hanno mostrato quel plerixafor - quale inibisce CXCR4 - desmoplasia diminuito e l'espressione dei geni profibrotic ed immunosopressivi.
  • Fare tacere il gene CXCR4 in un modello del mouse ha rivelato che questi effetti immunosopressivi dipendono dalla segnalazione CXCR4 in fibroblasti, celle che producono la fibrosi e promuovono l'immunosoppressione.
  • L'inibizione CXCR4 ha migliorato l'infiltrazione delle celle di T nelle metastasi del cancro al seno ed ha fatto diminuire la formazione di metastasi spontanee nel polmone, uno dei siti più comuni per cancro al seno metastatico.
  • Il blocco CXCR4 ha sensibilizzato tre modelli agli stampi immuni del controllo, un modulo del mouse di immunoterapia che ha trasformato il trattamento di una serie di malignità ma non di cancro al seno.

In generale questo studio era il primo per mostrare quello primario ed i tumori metastatici del petto sono altamente fibrotici ed hanno identificato una correlazione fra l'espressione CXCR4, la fibrosi e l'immunosoppressione nel cancro al seno primario e metastatico. Significativamente, ha indicato che l'inibizione CXCR4 può migliorare l'efficacia di immunoterapia per cancro al seno metastatico.

“I nostri risultati suggeriscono quello chemira alle droghe, quale il plerixafor, possono potere avvantaggiare i pazienti di cancro al seno con la tardi-fase, malattia metastatica.„ dice Jain, il professore del cuoco dell'oncologia di radiazione facoltà di medicina alla metastatica di Harvard “per di più, perché non tutti i cancri al seno rispondono ad immunoterapia, inibizione CXCR4 può migliorare la risposta a quei trattamenti diminuendo la fibrosi e l'immunosoppressione. I nostri risultati forniscono i dati e la spiegazione razionale necessari affinchè i test clinici verifichino l'efficacia di combinazione CXCR4 dell'inibizione facendo uso del plerixafor, una droga approvata dalla FDA per altre indicazioni, con il blocco immune del controllo per i pazienti di cancro al seno metastatici.„

Co-author Robert Langer, ScD, professore dell'istituto di Koch a Massachusetts Institute of Technology, aggiunto, “con più di 40.000 donne che muoiono annualmente dal cancro al seno negli Stati Uniti da solo, questo lavoro fornisce una speranza rapido traducibile di potenziale e di strategia per questi pazienti.„

Sorgente: https://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2347