Fibrose-visar drogas pode beneficiar pacientes com tarde-fase, cancro da mama metastático

Uma equipa de investigação do Hospital Geral (MGH) de Massachusetts encontrou que o overgrowth da fibrose chamada conetivo pode obstruir a eficácia das imunoterapias contra o cancro da mama metastático. Seu relatório publicado em PNAS igualmente encontra que o plerixafor, uma droga aprovada para mobilizar células estaminais do sistema do sangue no tratamento de pacientes do linfoma e do mieloma múltiplo, pode reduzir a fibrose em tumores preliminares e metastáticos do peito e melhorar a resposta à imunoterapia em modelos do rato.

“Melhorar a sobrevivência dos pacientes com cancro da mama metastático permanece um desafio significativo; e quando a imunoterapia, que aproveita a potência do sistema imunitário contra o cancro, mostrar alguma promessa, permanece menos eficaz contra o cancro da mama metastático,” diz a hera Chen, PhD, companheiro cargo-doutoral no Edwin L. Steele Laboratório para a biologia do tumor no departamento de MGH da oncologia da radiação e autor principal do relatório de PNAS. “Quando a fibrose for estudada extensivamente nos tumores preliminares do peito, pequenos está sabido sobre o nível de fibrose e seu papel no immunosuppression em lesões metastáticas.”

Um foco chave da pesquisa nos laboratórios de Steele, dirigido por Rakesh Jain, PhD, autor superior do relatório de PNAS, tem compreendido como as características físicas dos tumores podem impedir a eficácia de terapias do cancro. Muitos tumores tratamento-resistentes são o que é chamado desmoplastic - caracterizado por um overgrowth do tecido conjuntivo, que possa obstruir ou mesmo repelir pilhas de T da cancro-matança dos tumores entrando, assim como inibir a eficácia de terapias anticancerosas tradicionais. Os estudos em outros tipos de cancro identificaram um papel para o caminho da sinalização CXCL12/CXCR4, conhecido para regular pilhas imunes, na resistência às imunoterapias.

Em sua investigação deste caminho potencial importante da sinalização no cancro da mama metastático, a equipe de MGH encontrou o seguinte:

  • A análise que usa a base de dados do atlas do genoma do cancro identificou um papel para a sinalização CXCL12/CXCR4 na exclusão de cancro-lutar pilhas de T CD8 dos cancro da mama humanos.
  • O exame de biópsias emparelhadas de tumores preliminares e metastáticos do peito dos mesmos pacientes revelou que a expressão CXCR4 correlacionou com os níveis elevados de desmoplasia e a expressão de proteínas immunosuppressive em todos os subtipos do cancro da mama.
  • As experiências que usam modelos do rato do cancro da mama metastático mostraram esse plerixafor - qual inibe CXCR4 - desmoplasia reduzido e a expressão de genes profibrotic e immunosuppressive.
  • Silenciar o gene CXCR4 em um modelo do rato revelou que estes efeitos immunosuppressive são dependentes da sinalização CXCR4 nos fibroblasto, as pilhas que produzem a fibrose e promovem o immunosuppression.
  • A inibição CXCR4 melhorou a infiltração de pilhas de T em metástases do cancro da mama e diminuiu a formação de metástases espontâneas no pulmão, um dos locais os mais comuns para o cancro da mama metastático.
  • O bloqueio CXCR4 sensibilizou três modelos aos construtores imunes do ponto de verificação, um formulário do rato da imunoterapia que transformou o tratamento de um número de malignidades mas não de cancro da mama.

Total este estudo era o primeiro para mostrar isso preliminar e os tumores metastáticos do peito são altamente fibrotic, e identificaram uma correlação entre a expressão CXCR4, a fibrose e o immunosuppression no cancro da mama preliminar e metastático. Significativamente, mostrou que a inibição CXCR4 pode aumentar a eficácia da imunoterapia para o cancro da mama metastático.

“Nossos resultados sugerem aquele quevisa drogas, tais como o plerixafor, podem poder beneficiar pacientes de cancro da mama com tarde-fase, doença metastática.” diz Jain, o professor do cozinheiro da oncologia da radiação Faculdade de Medicina na metastática de Harvard “mais importante ainda, porque não todos os cancro da mama respondem à imunoterapia, a inibição CXCR4 pode melhorar a resposta 2 aqueles tratamentos reduzindo a fibrose e o immunosuppression. Nossos resultados fornecem os dados e a base racional necessários para que os ensaios clínicos testem a eficácia de combinar a inibição CXCR4 usando o plerixafor, uma droga aprovado pelo FDA para outras indicações, com o bloqueio imune do ponto de verificação para pacientes de cancro da mama metastáticos.”

Co-author Robert Langer, ScD, professor do instituto de Koch em Massachusetts Institute of Technology, adiciona-o, “com mais de 40.000 mulheres que morrem do cancro da mama anualmente nos E.U. apenas, este trabalho fornecem uma esperança ràpida translatable da estratégia e do potencial para estes pacientes.”

Source: https://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2347