el Fibrosis-alcance de las drogas puede beneficiar a pacientes con el tarde-escenario, cáncer de pecho metastático

Un equipo de investigación (MGH) del Hospital General de Massachusetts ha encontrado que el crecimiento excesivo de la fibrosis llamada conectador puede cegar la eficacia de inmunoterapias contra cáncer de pecho metastático. Su parte publicado en PNAS también encuentra que el plerixafor, una droga aprobada para movilizar a las células madres del sistema de la sangre en el tratamiento de los pacientes del linfoma y del mieloma múltiple, puede reducir fibrosis en tumores primarios y metastáticos del pecho y perfeccionar la reacción a la inmunoterapia en modelos del ratón.

“Perfeccionar la supervivencia de pacientes con el cáncer de pecho metastático sigue siendo un reto importante; y mientras que la inmunoterapia, que aprovecha la potencia del sistema inmune contra cáncer, ha mostrado una cierta promesa, sigue siendo menos efectiva contra cáncer de pecho metastático,” dice la hiedra Chen, el doctorado, la persona postdoctoral en el Edwin L. Steele Laboratories para la biología del tumor en el departamento de MGH de la oncología de la radiación y al autor importante del parte de PNAS. “Mientras que la fibrosis se ha estudiado extensivamente en los tumores primarios del pecho, pequeños se sabe sobre el nivel de fibrosis y su papel en la immunosupresión en lesiones metastáticas.”

Un foco dominante de la investigación en los laboratorios de Steele, dirigido por Rakesh Jain, el doctorado, autor mayor del parte de PNAS, ha estado entendiendo cómo las características físicas de tumores pueden impedir la eficacia de las terapias del cáncer. Muchos tumores tratamiento-resistentes son qué se llama desmoplastic - caracterizado por un crecimiento excesivo del tejido conectivo, que puede cegar o aún repeler las células de T de la cáncer-matanza de tumores que entran, e inhibir la eficacia de terapias anticáncer tradicionales. Los estudios en otros tipos de cáncer han determinado un papel del camino de la transmisión de señales CXCL12/CXCR4, sabido para regular las células inmunes, en resistencia a las inmunoterapias.

En su investigación de este camino potencialmente importante de la transmisión de señales en cáncer de pecho metastático, las personas de MGH encontraron el siguiente:

  • El análisis usando la base de datos del atlas del genoma del cáncer determinó un papel de la transmisión de señales CXCL12/CXCR4 en la exclusión de cáncer-luchar las células de T CD8 de cánceres de pecho humanos.
  • El examen de biopsias emparejadas de los tumores primarios y metastáticos del pecho de los mismos pacientes reveló que la expresión CXCR4 correlacionó con niveles del desmoplasia y la expresión de proteínas inmunosupresivas en todos los subtipos del cáncer de pecho.
  • Los experimentos usando modelos del ratón del cáncer de pecho metastático mostraron ese plerixafor - cuál inhibe CXCR4 - desmoplasia reducido y la expresión de genes profibrotic e inmunosupresivos.
  • Imponer silencio al gen CXCR4 en un modelo del ratón reveló que estos efectos inmunosupresivos son relacionados en la transmisión de señales CXCR4 en fibroblastos, las células que producen fibrosis y ascienden la immunosupresión.
  • La inhibición CXCR4 perfeccionó la infiltración de las células de T en metástasis del cáncer de pecho y disminuyó la formación de metástasis espontáneas en el pulmón, uno de los sitios mas comunes para el cáncer de pecho metastático.
  • El bloqueo CXCR4 sensibilizó tres modelos a los moldes inmunes del punto de verificación, una forma del ratón de la inmunoterapia que ha transformado el tratamiento de varias malignidades pero no del cáncer de pecho.

Total este estudio era el primer para mostrar eso primario y los tumores metastáticos del pecho son altamente fibróticos, y determinaron una correlación entre la expresión CXCR4, la fibrosis y la immunosupresión en cáncer de pecho primario y metastático. Importante, mostró que la inhibición CXCR4 puede aumentar la eficacia de la inmunoterapia para el cáncer de pecho metastático.

“Nuestras conclusión sugieren eso fibrosis-que apunta las drogas, tales como plerixafor, pueden poder beneficiar a enfermos de cáncer del pecho con el tarde-escenario, enfermedad metastática.” dice Jain, el profesor del cocinero de la oncología de la radiación en Facultad de Medicina la metastática de Harvard “más importante, porque no todos los cánceres de pecho responden a la inmunoterapia, la inhibición CXCR4 puede perfeccionar la reacción a esos tratamientos reduciendo fibrosis y la immunosupresión. Nuestras conclusión ofrecen los datos y el análisis razonado necesarios para que las juicios clínicas prueben la eficacia de combinar CXCR4 la inhibición usando plerixafor, una droga aprobada por la FDA para otras indicaciones, con el bloqueo inmune del punto de verificación para los enfermos de cáncer metastáticos del pecho.”

Co-author a Roberto Langer, ScD, profesor del instituto de Koch en Massachusetts Institute of Technology, agrega, “con más de 40.000 mujeres que mueren de cáncer de pecho anualmente en los E.E.U.U. solamente, este trabajo ofrecen una esperanza rápidamente traducible de la estrategia y del potencial para estos pacientes.”

Fuente: https://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2347