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Le modèle neuf de souris d'autisme montre comment des chocs réglementaires épigénétiques gène en aval

Les causes du trouble de spectre d'autisme (ASD) sont diverses et dans une certaine mesure, inconnu. Mais sans doute, elles sont complexes, posé et profondément diversifié. Dans une étude publiée le 17 janvier 2019 en psychiatrie de translation, les chercheurs à l'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie décrivent comment, dans un modèle nouveau de souris, le règlement épigénétique influence négativement un gène en aval particulièrement impliqué dans le neurodevelopment et les comportements associés.

« Nous avons seulement eu la preuve clinique et génétique que le gène a été lié à l'autisme. Maintenant, avec ce modèle de souris, nous avons la preuve causale directe joindre ce gène avec moléculaire neuronal et altération cellulaire menant au comportement comme une CIA, » a dit auteur Alysson supérieur R. Muotri, PhD, professeur en services de pédiatrie d'École de Médecine d'Uc San Diego et médicament cellulaire et moléculaire, directeur du programme de cellule souche d'Uc San Diego et un membre du consortium de Sanford pour le médicament régénérateur.

« Ce modèle animal pourrait être utile en vérifiant des solutions de rechange thérapeutiques potentielles pour ce sous-groupe de CIA dans les gens. Nos régimes comprennent également le développement des organoids d'esprit humain dérivés des cellules reprogrammées des personnes de CIA. »

Epigenetics se réfère à des changements des organismes provoqués par modification d'expression du gène plutôt que le changement de code génétique lui-même. Contrôle épigénétique de structure de la chromatine -- comment l'ADN est efficacement empaqueté dans un noyau des cellules -- négocie beaucoup de processus cellulaires critiques, d'expression du gène à la division cellulaire et au développement neural.

« L'importance des mécanismes de régulation épigénétiques est de plus en plus appréciée dans le neurodevelopment humain et des conditions neurodevelopmental, telles que le CIA, » a dit Muotri. « En effet, les mutations en gènes épigénétiques liés à la chromatine peuvent entraîner plusieurs troubles neurologiques. »

Muotri et collègues ont regardé particulièrement un groupe de protéines appelées le domaine de JEU qui écrivent l'indicatif de directives pour la méthylation d'histone, un procédé d'ajouter ou de soustraire des protéines pour augmenter ou diminuer la transcription des gènes. Il est critique à la régulation de l'expression des gènes et à la capacité de différentes cellules d'exprimer différents gènes.

RÉGLEZ les protéines de domaine négocient un gène SETD5 appelé, qui est essentiel au neurodevelopment et a été classé par catégorie, dans les études génétiques cliniques, car un premier gène de CIA-risque, « mais jusqu'ici il n'y avait aucun rapport causal entre la perte SETD5 de fonctionnement et altération dans le neurodevelopment, » a dit Muotri.

Dans un modèle de souris avec le haploinsufficiency de SETD5 (seulement une copie fonctionnelle du gène), les chercheurs ont constaté que les neurones corticaux ont manifesté l'altération morphologique et la connectivité réduite. « Par conséquent, les réseaux neuronaux ont montré retardé à l'étude chez ces souris comparées aux contrôles, » a dit Muotri.

Les chercheurs ont alors tracé quels gènes étaient affectés, recensant les voies neurodevelopmental qui sont visées par le gène SETD5. Ils ont présumé que l'expression du gène affectée aurait vraisemblablement comme conséquence le comportement modifié et, en fait, les formes anormales observées d'interaction sociale et le comportement « autisme-compatible » chez les souris.

Les analyses d'imagerie par résonance magnétique ont indiqué des différences anatomiques subtiles dans le cerveau adulte de mutant des souris affectées. Une enquête anatomique plus détaillée a indiqué le laminage cortical anormal -- un phénotype observé chez l'autre souris de CIA modélise aussi bien.

Le laboratoire de Muotri a développé une grande collection de cellules transportant les gènes encore inconnus de CIA-risque produits du projet de fée de dent.