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Il nuovo modello del mouse di autismo mostra come il regolamento epigenetico urta il gene a valle

Le cause di disordine di spettro di autismo (ASD) sono diverse e in parte, sconosciuto. Ma senza dubbio, sono complesse, stratificato e profondamente sfumato. In uno studio il 17 gennaio 2019 pubblicato in psichiatria di traduzione, ricercatori alla scuola di medicina di San Diego dell'università di California descrive come, in un modello novello del mouse, il regolamento epigenetico urta negativamente un gene a valle specificamente in questione in neurodevelopment e nei comportamenti associati.

“Abbiamo avuti soltanto prova clinica e genetica che il gene è stato collegato con autismo. Ora, con questo modello del mouse, abbiamo prova causale diretta collegare questo gene con molecolare di un neurone ed alterazioni cellulari che piombo al comportamento del tipo di ASD,„ ha detto l'autore Alysson senior R. Muotri, PhD, professore nei servizi di scuola di medicina di Uc San Diego di pediatria e di medicina cellulare e molecolare, Direttore del programma della cellula staminale di Uc San Diego e un membro del consorzio di Sanford per medicina a ricupero.

“Questo modello animale ha potuto essere utile quando verifica le alternative terapeutiche potenziali a questo sottogruppo di ASD nella gente. Le nostre pianificazioni egualmente comprendono lo sviluppo dei organoids del cervello umano derivati dalle celle riprogrammate dalle persone di ASD.„

Epigenetics si riferisce ai cambiamenti negli organismi causati tramite modifica di espressione genica piuttosto che l'alterazione del codice genetico stessa. Controllo epigenetico della struttura della cromatina -- come il DNA è imballato efficientemente all'interno di un nucleo delle cellule -- media molti trattamenti cellulari critici, da espressione genica a divisione cellulare ed allo sviluppo neurale.

“L'importanza dei meccanismi regolatori epigenetici sempre più è apprezzata in neurodevelopment umano e termini neurodevelopmental, quale ASD,„ ha detto Muotri. “Effettivamente, le mutazioni in geni epigenetici in relazione con cromatina possono causare parecchi disordini neurologici.„

Muotri ed i colleghi hanno osservato specificamente un gruppo di proteine chiamate il dominio dell'INSIEME che il codice per metilazione dell'istone, un trattamento di istruzione "write" di aggiunta o di sottrazione delle proteine per aumentare o fare diminuire la trascrizione del gene. È critico alla regolazione genica ed alla capacità delle celle differenti esprimere i geni differenti.

COLLOCHI le proteine del dominio mediano un gene chiamato SETD5, che è essenziale al neurodevelopment ed è stato categorizzato, negli studi genetici clinici, come gene superiore di ASD-rischio, “ma finora non c'era relazione causale fra perdita SETD5 di funzione ed alterazioni in neurodevelopment,„ ha detto Muotri.

In un modello del mouse con il haploinsufficiency di SETD5 (soltanto una copia funzionale del gene), i ricercatori hanno trovato che i neuroni corticali video le alterazioni morfologiche ed hanno diminuito la connettività. “Di conseguenza, le reti di un neurone hanno mostrato in ritardo in via di sviluppo in questi mouse confrontati ai comandi,„ ha detto Muotri.

I ricercatori poi hanno rintracciato quali geni erano commoventi, identificando le vie neurodevelopmental che sono mirate a dal gene SETD5. Hanno supposto che l'espressione genica commovente probabilmente provocasse il comportamento alterato e, infatti, i reticoli anormali osservati di interazione sociale ed il comportamento “autismo-compatibile„ nei mouse.

Le analisi di imaging a risonanza magnetica hanno rivelato le differenze anatomiche sottili nel cervello adulto mutante dei mouse commoventi. Una ricerca anatomica più dettagliata ha rivelato la laminazione corticale aberrante -- un fenotipo osservato in altro mouse di ASD modella pure.

Il laboratorio di Muotri ha sviluppato un'ampia raccolta delle celle che portano i geni inesplorati di ASD-rischio generati dal progetto del fatato di dente.