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O modelo novo do rato do autismo mostra como impactos regulamentares epigenéticos gene a jusante

As causas da desordem do espectro do autismo (ASD) são diversas e em certa medida, desconhecido. Mas sem dúvida, são complexos, mergulhado e profundamente ligeiramente alterado. Em um estudo o 17 de janeiro de 2019 publicado no psiquiatria Translational, pesquisadores na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California descreve como, em um modelo novo do rato, o regulamento epigenético impacta negativamente um gene a jusante envolvido especificamente no neurodevelopment e em comportamentos associados.

“Nós tivemos somente a evidência clínica e genética que o gene estêve relacionado ao autismo. Agora, com este modelo do rato, nós temos a evidência causal directa ligar este gene com o molecular neuronal e as alterações celulares que conduzem ASD-como ao comportamento,” disse autor Alysson superior R. Muotri, PhD, professor nos departamentos de Faculdade de Medicina de Uc San Diego da pediatria e da medicina celular e molecular, director do programa da célula estaminal de Uc San Diego e um membro do consórcio de Sanford para a medicina regenerativa.

“Este modelo animal pôde ser útil ao testar alternativas terapêuticas potenciais para este subgrupo de ASD nos povos. Nossos planos igualmente incluem a revelação dos organoids do cérebro humano derivados das pilhas reprogrammed dos indivíduos de ASD.”

Epigenetics refere mudanças nos organismos causados pela alteração da expressão genética um pouco do que a alteração do código genético própria. Controle epigenético da estrutura da cromatina -- como o ADN é empacotado eficientemente dentro de um núcleo de pilha -- negocia muitos processos celulares críticos, da expressão genética à divisão de pilha e à revelação neural.

“A importância de mecanismos reguladores epigenéticos é apreciada cada vez mais no neurodevelopment humano e condições neurodevelopmental, tais como ASD,” disse Muotri. “Certamente, as mutações em genes epigenéticos cromatina-relacionados podem causar diversas desordens neurológicas.”

Muotri e os colegas olharam especificamente em um grupo de proteínas chamadas o domínio do GRUPO que escrevem o código de instrução para o methylation do histone, um processo de adicionar ou de subtrair proteínas para aumentar ou diminuir a transcrição do gene. É crítico ao regulamento da expressão genética e da capacidade de pilhas diferentes expressar genes diferentes.

AJUSTE proteínas do domínio negociam um gene chamado SETD5, que é essencial ao neurodevelopment e foi categorizado, em estudos genéticos clínicos, como um gene superior do ASD-risco, “mas até aqui não havia nenhuma relação causal entre a perda SETD5 de função e alterações no neurodevelopment,” disse Muotri.

Em um modelo do rato com o haploinsufficiency de SETD5 (somente uma cópia funcional do gene), os pesquisadores encontraram que os neurônios corticais indicaram alterações morfológicas e reduziram a conectividade. “Consequentemente, as redes neuronal mostraram atrasado durante o processo de desenvolvimento nestes ratos comparados aos controles,” disse Muotri.

Os pesquisadores seguiram então que genes eram afetados, identificando os caminhos neurodevelopmental que são visados pelo gene SETD5. Supor que a expressão genética afetada conduziria provavelmente ao comportamento alterado e, de facto, aos testes padrões anormais observados da interacção social e ao comportamento “autismo-compatível” nos ratos.

As análises da ressonância magnética revelaram diferenças anatômicas subtis no cérebro adulto do mutante de ratos afetados. Uma investigação anatômica mais detalhada revelou a laminação cortical aberrante -- um fenótipo observado no outro rato de ASD modela também.

O laboratório de Muotri desenvolveu uma grande coleção das pilhas que levam os genes inexplorados do ASD-risco gerados do projecto da fada de dente.