As simulações novas oferecem introspecções em interacções droga-cardíacas das pilhas da atômico-escala vital

Para desembaraçar os mecanismos misteriosos da potência da droga para o tratamento de arritmias cardíacas, um grupo de pesquisadores em Uc Davis desenvolveu as simulações novas que fornecem introspecções em interacções droga-cardíacas das pilhas da atômico-escala vital.

Estas simulações, publicadas hoje em PNAS (continuações da Academia Nacional das Ciências), podem conduzir a maneira de melhorar a revelação das drogas antiarrhythmic novas que visam os canais tensão-bloqueados do sódio (NaV), moléculas de proteína especializadas na membrana de pilha cardíaca.

Os canais do sódio servem como as guardas-cancela que regulam a actividade elétrica de pilhas cardíacas. Quando os sinais elétricos que coordenam as pulsação do coração não estão trabalhando correctamente, o coração pode experimentar pulsação do coração irregulares e é considerado em um estado arrítmico.

Uma classe de drogas antiarrhythmic trabalha nos canais de NaV para influenciar a actividade elétrica e sua batida do coração. Contudo, as falhas de longa data no tratamento da droga de distúrbios do ritmo do coração provêm principalmente da incapacidade prever o impacto de drogas desenvolvidas na actividade de NaV e de outros canais cardíacos do íon.

“Antes que nosso estudo, houve uma metodologia pré-clínica não eficaz para diferenciar drogas úteis ou potencialmente nocivos a nível molecular,” disse Vladimir Yarov-Yarovoy, professor adjunto no departamento de Uc Davis da fisiologia e da biologia da membrana.

“Para tornar-se e drogas novas da tela para o tratamento de doenças cardiovasculares e para minimizar seus efeitos secundários, há uma necessidade de compreender o mecanismo de interacções de droga antiarrhythmic com canais de NaV em uma escala atômica,” disse.

Os agradecimentos a diversas descobertas tecnologicos e um número crescente de estruturas de alta resolução disponíveis dos canais do íon, tais como NaV, pesquisadores podem agora simular estas estruturas e modular a actividade das pilhas do coração estudando suas interacções na definição atômica. Os pesquisadores podiam construir um modelo do canal de NaV do ser humano baseado na estrutura pròxima de semelhança do canal de NaV da enguia elétrica usando o software de modelagem computacional de Rosetta.

Os canais de NaV abrem para permitir que os íons do sódio fluam nas pilhas cardíacas e fecham-se dentro dos milissegundos. Quando as moléculas da droga incorporam estes canais, ligam firmemente ao local do receptor dentro da proteína que impede que os íons do sódio incorporem a pilha e obstruam a condução do canal. Esta mudança na condução afecta a actividade elétrica e sua batida do coração.

Nas simulações modelo atômicas desenvolvidas, duas moléculas da droga são trânsito visto no poro central do canal e emperramento ao local do receptor da proteína que forma os “hot spot”, áreas onde a maioria de interacção favorável da droga-proteína ocorre. Esta actividade do emperramento provoca o que é sabido como um estado alto da afinidade do canal.

“O estado alto da afinidade do canal é considerado o estado o mais importante para estudar mecanismo obrigatório da droga-proteína. Agora e pela primeira vez, nós podemos compreender como este processo obrigatório acontece na escala atômica,” Yarov-Yarovoy adicionamos.

as simulações de Multi-microssegundo do lidocaine (droga anestésica antiarrhythmic e local) que interagem com os canais do sódio revelaram um caminho do acesso do poro do canal através da porta intracelular e um caminho novo do acesso com uma abertura lateral relativamente pequena conhecida como a fenestração.

Combinar o software de modelagem molecular com as simulações para estudar interacções do droga-canal é uma aproximação nova que permita a selecção virtual automatizada futuro da droga. Esta tecnologia pode ser aplicada a todo o canal do íon e beneficiaria tratamentos múltiplos. Finalmente, esta aproximação avança a medicina da precisão prevendo respostas pacientes individuais ao farmacoterapia baseado na mutação que específica do canal do íon o paciente tem.

Source: https://health.ucdavis.edu/publish/news/newsroom/13565