Les chercheurs enregistrent l'avance prometteuse dans la recherche de la classe neuve des antidépresseurs

Le médicament développé chez Johns Hopkins vise distinct chimique de cerveau d'autres antidépresseurs sur le marché

Dans les expériences avec des souris, les chercheurs au médicament de Johns Hopkins enregistrent une avance prometteuse dans la recherche d'une classe de médicaments neuve dans la dépression de commandant de festin. Un composé développé par le groupe de découverte de médicaments de Johns Hopkins vise un produit chimique en cellules spécifiques du cerveau mammifère, et soulage des signes de manière d'éviter et de dépression sociales dans les rongeurs, sans certains des effets secondaires toxiques qui ont damné son composé de parent.

Dans ce test social de défaite, la souris noire est docile à la souris blanche agressive. Crédit : Xiaolei Zhu

La plupart des médicaments d'antidépresseur sur les messagers de neurotransmetteur-produit chimique de sérotonine ou de nopépinéphrine d'objectif du marché dans les cerveau-mais ces médicaments ne fonctionnent pas pour certains avec la dépression. Elles peuvent également prendre quatre semaines ou plus à entièrement entrent en vigueur. Les JHU-083 composés et aboubés expérimentaux neufs, objectifs le glutamate de neurotransmetteur, et dans un état publié dans la question de mars de la neuropsychopharmacologie de tourillon, les chercheurs indiquent que ses effets apparaissent chez les souris beaucoup plus rapides.

Dans les expériences avec des souris, les chercheurs au médicament de Johns Hopkins enregistrent une avance prometteuse dans la recherche d'une classe de médicaments neuve dans la dépression de commandant de festin. Un composé développé par le groupe de découverte de médicaments de Johns Hopkins vise un produit chimique en cellules spécifiques du cerveau mammifère, et soulage des signes de manière d'éviter et de dépression sociales dans les rongeurs, sans certains des effets secondaires toxiques qui ont damné son composé de parent.

La plupart des médicaments d'antidépresseur sur les messagers de neurotransmetteur-produit chimique de sérotonine ou de nopépinéphrine d'objectif du marché dans les cerveau-mais ces médicaments ne fonctionnent pas pour certains avec la dépression. Elles peuvent également prendre quatre semaines ou plus à entièrement entrent en vigueur. Les JHU-083 composés et aboubés expérimentaux neufs, objectifs le glutamate de neurotransmetteur, et dans un état publié dans la question de mars de la neuropsychopharmacologie de tourillon, les chercheurs indiquent que ses effets apparaissent chez les souris beaucoup plus rapides.

« D'un point de vue thérapeutique, l'action du médicament est contre les cellules immunitaires très spécifiques de cerveau, à savoir microglia impliqué dans beaucoup de types de la neuro-inflammation et liés au neurodegeneration, » dit Atsushi Kamiya, M.D., Ph.D., professeur agrégé de la psychiatrie et sciences comportementales à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. « Nous espérons que ceci signifie qu'il aura un large éventail de possibilités thérapeutiques dans beaucoup d'encéphalopathies liées à la neuro-inflammation. »

Récent, les expériences chez les animaux et les êtres humains ont prouvé que trop de messages de glutamate dans le cerveau, en plus d'autres facteurs réputés, jeu susceptible un rôle dans la dépression principale aussi. Comme résultat, la recherche des composés chimiques qui réduisent le glutamate a passionné. Le Ketamine, un anesthésique et un « médicament de viol par une connaissance » illicite ou du « médicament d'usager, » est censé agir sur le glutamate et a été fortement démarché comme demande de règlement pour la dépression, qui a mené à l'ouverture des cliniques de ketamine dans la dépression résistante de festin. Mais, le ketamine produit également des « hauts brusques et prolongés, » de mauvaises hallucinations, nausée, dépendance et hypertension.

Comme résultat, les chercheurs de Johns Hopkins et d'autres ont recherché les médicaments qui ont les propriétés assimilées d'antidépresseur sans effets secondaires non désirés.

L'équipe a dérivé leur composé neuf de DON appelé chimique (abréviation 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine), a trouvé la première fois dans les bactéries dans la saleté péruvienne pendant les années 1950. On l'a longtemps connu pour bloquer le métabolisme de glutamine, mais était toxique aux animaux d'expérience, entraînant principalement la toxicité gastro-intestinale. L'intestin emploie beaucoup de glutamine, et c'est également un synthon acide aminé pour des protéines.

Pour éviter la toxicité, les chercheurs ont effectué une prodrogue de DON, essentiellement une pré-version du médicament qui est inactif, en ajoutant deux promoeities différents : éthyle et 2 (2-Amino-4-methylpentanamido).

« Notre prodrogue a été conçue pour diffuser dans le plasma (sang) intact et inerte, mais soit fendue à la drogue psycho-active DON dans le cerveau, de ce fait améliorant son profil de tolérabilité, » dit Barbara Slusher, M.A.S., Ph.D., professeur de la neurologie et directrice de la découverte de médicaments de Johns Hopkins à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. « S'est par le passé fendu dans le cerveau, JHU-083 libère DON, qui ressemble à la glutamine qui peut être convertie en glutamate de neurotransmetteur. Mais à la différence de la glutamine, DON contient une tête explosive chimique qui en covalence grippe aux enzymes glutamine-dépendantes telles que le glutaminase et les empêche de fonctionner normalement, » il ajoute.

Pour vérifier le composé, les chercheurs avaient l'habitude un modèle de souris avec les signes extérieurs et mesurables de tension par la manière d'éviter des interactions sociales et de la préférence à être seuls à l'aide d'un habitat normal « de défaite sociale » de laboratoire. Normalement, les souris sont sociales et comme pour les explorer et les souris neuves de contrôle dans leurs environs, les mouvements qui peuvent être mesurés par les nez ou les arrières de reniflement dépensés par temps. Mais pour les expériences sociales de défaite, elles mettent une souris dans une cage avec un plus grand, « intimidez » la souris pendant 10 mn par jour pour l'interaction directe et puis maintenez-les séparées par Plexiglass dans la même cage pendant 24 heures. La souris de despote peut montrer l'agression et la dominance. Elles emploient une souris neuve de despote chaque jour pendant 12 jours dans une rangée, et au fil du temps la souris intimidée ne deviennent constamment docile plus en étant curieuse et le social et en préférant au lieu être seule dans un coin vide. Des souris de contrôle sont mises dans les cages assimilées sans souris de despote.

Les souris chargées préfèrent seul traîner dans la chambre vide, mais ceux ont chargé des souris données le médicament JHU-083 passent plus de temps agissant l'un sur l'autre avec la souris plus étrange. Crédit : Xiaolei Zhu

Pendant la deuxième étape de l'expérience, les souris intimidées ont été alimentées à JHU-083 chaque jour pendant 12 jours. Des souris de contrôle ont été alimentées une solution qui n'a pas contenu le médicament.

Ensuite, les souris ont été présentées avec des souris neuves et « plus étranges » dans leurs cages, ou un espace vide.

Le contrôle, les souris non stressées a agi normalement et a préféré avoir une vie sociale, visitant et reniflant la souris neuve, passant en moyenne environ 56 pour cent des pour cent de visite et 61 de temps du temps reniflant pendant l'expérience. En revanche, intimidé/a chargé les souris JHU-083 non donné dépensées moins de temps visitant et reniflant, en moyenne environ 52 pour cent des pour cent de visite et 52 de temps du temps reniflant avec les étrangers neufs. Et les souris JHU-083 donné étaient plus assimilées aux contrôles dans les comportements sociaux, dépensant une moyenne de 56 pour cent des pour cent de visite et 59 de temps du reniflement de temps.

Pour le prochain ensemble d'expériences, les chercheurs ont voulu voir s'ils pourraient trouver le médicament travailler dans le cerveau après le même ensemble d'expériences sociales de défaite. Ils ont installé les expériences avec les souris de despote pendant 12 jours et ont fait le même dosage de 12 jours de JHU-083 utilisant les mêmes contrôles qu'avant.

Alors ils ont pris des cellules des cortex préfrontaux de souris (la partie pensante du cerveau) ; les hippocampe, qui sont des régions du cerveau ont pensé pour jouer un rôle dans la dépression ; et les cervelets, les régions du cerveau qui règlent le reste. Elles ont séparé à l'extérieur les cellules microgliales du reste des cellules dans le cerveau et ont examiné les deux ensembles de cellules pour le glutaminase activité-que l'enzyme qui prépare le glutamate à partir glutamine-utilisant un test qui mesure combien a neuf préparé le glutamate radioactif est effectuée à partir de la glutamine radioactive.

Dans les échantillons microglial provenant du cortex préfrontal, l'activité de glutaminase a presque doublé à 800 femtomoles par milligramme par heure chez les souris exposées à la tension sociale, en comparaison avec des souris non exposées à la tension aux cellules dans le cortex préfrontal. Quand les souris chargées ont été traitées avec du médicament JHU-083, l'activité de glutaminase dans leur cortex préfrontal a chuté de retour vers le bas au niveau des souris non stressées à moins de 400 femtomoles par milligramme par heure en moyenne. Les chercheurs ont également remarqué cette pointe dans l'activité de glutaminase dans le hippocampe après exposition à la tension sociale, mais pas dans le cervelet. Les chercheurs disent que l'exposition de ces résultats l'effet de réponse au stress sur le glutaminase est spécifique à la partie pensante du cerveau.

Dans les cellules du cerveau de nonmicroglia, il n'y avait pas un changement d'activité de glutaminase après la tension sociale ou après le traitement médicamenteux. Ces découvertes proposées aux chercheurs que la réponse au stress affecte sélecteur l'activité de glutaminase dans les cellules microgliales.

« La chose la plus fraîche que nous avons trouvée en ce qui concerne la façon dont les travaux composés est qu'elle vise seulement cellule-immunisé microglial cellule-dans le cerveau, » dit Kamiya. « C'était étonnant depuis l'objectif du médicament, l'enzyme glutaminase-an qui se produit glutamate-est trouvée partout dans le cerveau. »

Lorsqu'un médicament a un objectif de cellule-détail, il est susceptible d'être plus efficace avec moins effets secondaires.

Pour les travaux futurs, les chercheurs veulent voir pourquoi le glutaminase obtient seulement élevé dans les cellules microgliales après tension et pourquoi leur médicament semble seulement fonctionner en ces cellules quoique l'enzyme qui ils agissent au moment est trouvé dans tout le cerveau.

Slusher Co-a fondé les pharmaceutiques appelées d'un Dracen de compagnie, qui a qualifié les prodrogues développées par son équipe à la découverte de médicaments de Johns Hopkins pour le développement et la commercialisation.