Avanzamento di promessa rapporto dei ricercatori nella ricerca di nuova classe di antideprimente

La droga si è sviluppata a distinto chimico del cervello degli obiettivi di Johns Hopkins da altri antideprimente sul servizio

Negli esperimenti con i mouse, i ricercatori alla medicina di Johns Hopkins riferiscono un avanzamento di promessa nella ricerca di nuova classe di droghe alla depressione di maggiore dell'ossequio. Un composto sviluppato dal gruppo di scoperta della droga di Johns Hopkins mira ad un prodotto chimico in celle specifiche del cervello mammifero e facilita i segni dell'evitare e della depressione sociali in roditori, senza alcuni degli effetti secondari tossici che hanno dannato suo composto del genitore.

In questa prova sociale di sconfitta, il mouse nero è sottomesso al mouse bianco aggressivo. Credito: Xiaolei Zhu

La maggior parte delle droghe antideprimenti sui messaggeri del neurotrasmettitore-prodotto chimico della serotonina o della noradrenalina dell'obiettivo del mercato cervello-ma in questi farmaci non funzionano per qualche gente con la depressione. Anche possono richiedere quattro settimane o più a completamente entrano in vigore. I nuovi JHU-083 composti e definiti sperimentali, obiettivi il glutammato del neurotrasmettitore ed in un rapporto pubblicato nell'emissione di marzo della neuropsicofarmacologia del giornale, i ricercatori dicono che i sui effetti compaiono in mouse molto più rapidi.

Negli esperimenti con i mouse, i ricercatori alla medicina di Johns Hopkins riferiscono un avanzamento di promessa nella ricerca di nuova classe di droghe alla depressione di maggiore dell'ossequio. Un composto sviluppato dal gruppo di scoperta della droga di Johns Hopkins mira ad un prodotto chimico in celle specifiche del cervello mammifero e facilita i segni dell'evitare e della depressione sociali in roditori, senza alcuni degli effetti secondari tossici che hanno dannato suo composto del genitore.

La maggior parte delle droghe antideprimenti sui messaggeri del neurotrasmettitore-prodotto chimico della serotonina o della noradrenalina dell'obiettivo del mercato cervello-ma in questi farmaci non funzionano per qualche gente con la depressione. Anche possono richiedere quattro settimane o più a completamente entrano in vigore. I nuovi JHU-083 composti e definiti sperimentali, obiettivi il glutammato del neurotrasmettitore ed in un rapporto pubblicato nell'emissione di marzo della neuropsicofarmacologia del giornale, i ricercatori dicono che i sui effetti compaiono in mouse molto più rapidi.

“Da una prospettiva terapeutica, l'atto della droga è contro le celle immuni del cervello molto specifico, vale a dire microglia in questione in molti tipi di neuro-infiammazioni e collegato al neurodegeneration,„ dice Atsushi Kamiya, M.D., Ph.D., professore associato della psichiatria e scienze comportamentistiche alla scuola di medicina di Johns Hopkins University. “Speriamo che questo significhi che avrà una vasta gamma di possibilità terapeutiche in molte malattie di cervello connesse con neuro-infiammazione.„

Recentemente, gli esperimenti in animali e gli esseri umani hanno indicato che troppi messaggi del glutammato nel cervello, oltre ad altri fattori ben noti, gioco probabile un ruolo nella depressione principale anche. Di conseguenza, la ricerca dei composti chimici che diminuiscono il glutammato ha riscaldato. La ketamina, un anestetico e “una droga della violenza di data„ illecita o “la droga del partito,„ è creduta di agire su glutammato e molto è stata sollecitata come trattamento per la depressione, che piombo all'apertura delle cliniche di ketamina alla depressione resistente dell'ossequio. Ma, la ketamina egualmente produce “i livelli bruschi e lunghi,„ cattive allucinazioni, nausea, dipendenza e ipertensione.

Di conseguenza, i ricercatori di Johns Hopkins ed altri hanno cercato le droghe che hanno simili beni dell'antideprimente senza gli effetti secondari indesiderati.

Il gruppo ha derivato il loro nuovo composto da un prodotto chimico chiamato DON (breve per 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine), in primo luogo ha trovato in batteri in terreno peruviano negli anni 50. Lungamente è stato conosciuto per bloccare il metabolismo della glutamina, ma era tossico agli animali da laboratorio, pricipalmente causanti la tossicità gastrointestinale. L'intestino usa molta glutamina ed è egualmente una particella elementare dell'amminoacido per le proteine.

Per aggirare la tossicità, i ricercatori hanno fatto un profarmaco di DON, essenzialmente una pre-versione della droga che è inattiva, aggiungendo due promoeities differenti: etile e 2 (2-Amino-4-methylpentanamido).

“Il nostro profarmaco è stato destinato per circolare in plasma (sangue) intatto ed inerte, ma è fenduto alla droga attiva DON nel cervello, così migliorando il suo profilo di tollerabilità,„ dice Barbara Slusher, M.A.S., Ph.D., professore della neurologia e Direttore della scoperta della droga di Johns Hopkins alla scuola di medicina di Johns Hopkins University. “Si è fenduto una volta nel cervello, JHU-083 libera DON, che somiglia alla glutamina che può essere convertita in glutammato del neurotrasmettitore. Ma a differenza di glutamina, DON contiene una testata chimica che in covalenza lega agli enzimi glutamina-dipendenti quale il glutaminase e li impedisce il funzionamento normalmente,„ lei aggiunge.

Per provare il composto, i ricercatori hanno usato un modello del mouse con i segni esterni e misurabili dello sforzo tramite l'evitare le interazioni e la preferenza sociali ad essere soli usando “un habitat standard di sconfitta sociale„ del laboratorio. Normalmente, i mouse sono sociali e come esplorare e verificare i nuovi mouse nei loro dintorni, movimenti che possono essere misurati dai radiatori anteriori o dalle code di fiuto spesi tempo. Ma per gli esperimenti sociali di sconfitta, collocano un mouse in una gabbia con un più grande, “opprima„ il mouse per 10 minuti un il giorno per interazione diretta e poi tengali separati da Plexiglass nella stessa gabbia per 24 ore. Il mouse dello spaccone può mostrare l'aggressione e la dominanza. Utilizzano un nuovo mouse dello spaccone ogni giorno per i 12 giorni in una riga ed il mouse oppresso non diventa col passare del tempo con insistenza sottomesso più essendo curioso ed il sociale ed invece preferendo essere solo in un angolo vuoto. I mouse di controllo sono collocati in simili gabbie senza mouse dello spaccone.

I mouse sollecitati preferiscono andar in giroe da solo nella camera vuota, ma quei mouse sollecitati dati la droga JHU-083 passano più tempo che interagisce con il mouse più sconosciuto. Credito: Xiaolei Zhu

Nella seconda fase dell'esperimento, i mouse oppressi sono stati alimentati a JHU-083 ogni giorno per i 12 giorni. I mouse di controllo sono stati alimentati una soluzione che non ha contenuto la droga.

Dopo, i mouse sono stati presentati con i nuovi, mouse “più sconosciuti„ nelle loro gabbie, o uno spazio vuoto.

Il controllo, mouse non sforzati ha agito normalmente ed ha preferito socializzare, visualizzando e fiutando il nuovo mouse, spendente in media intorno 56 per cento del per cento visualizzanti e 61 di tempo del tempo che fiuta durante l'esperimento. Al contrario, oppresso/ha sollecitato i mouse JHU-083 non dato spesi meno tempo che visualizza e che fiuta, in media circa 52 per cento dei per cento visualizzanti e 52 di tempo del tempo che fiuta con i nuovi sconosciuti. Ed i mouse dati JHU-083 erano più simili ai comandi nei comportamenti sociali, spendere una media di 56 per cento dei per cento visualizzanti e 59 di tempo del fiuto di tempo.

Per la serie di esperimenti seguente, i ricercatori hanno voluto vedere se potessero individuare la droga lavorare nel cervello dopo lo stesso insieme degli esperimenti sociali di sconfitta. Hanno installato gli esperimenti con i mouse dello spaccone per i 12 giorni ed hanno fatto lo stesso dosaggio dei 12 giorni di JHU-083 facendo uso degli stessi comandi di prima.

Poi hanno catturato le celle dalle cortecce prefrontali dei mouse (la parte di pensiero del cervello); gli ippocampi, che sono regioni del cervello hanno pensato per svolgere un ruolo nella depressione; ed i cervelletti, le aree del cervello che gestiscono il bilanciamento. Hanno separato fuori le celle microglial dal resto delle celle nel cervello ed hanno verificato entrambi gli insiemi delle celle a glutaminase attività-che l'enzima che prepara il glutammato glutamina-facendo uso di una prova che misura quanto recentemente ha preparato il glutammato radioattivo è fatto da glutamina radioattiva.

Nei campioni microglial dalla corteccia prefrontale, l'attività di glutaminase quasi si è raddoppiata a 800 femtomoles per milligrammo all'ora in mouse esposti allo sforzo sociale, in paragone ai mouse non esposti allo sforzo alle celle nella corteccia prefrontale. Quando i mouse sollecitati sono stati trattati con la droga JHU-083, l'attività di glutaminase in loro corteccia prefrontale caduta recede in media al livello di mouse non sforzati a meno di 400 femtomoles per milligrammo all'ora. I ricercatori egualmente hanno notato questa punta nell'attività di glutaminase nell'ippocampo dopo l'esposizione allo sforzo sociale, ma non nel cervelletto. I ricercatori dicono che manifestazione di questi risultati l'effetto di risposta di sforzo sul glutaminase è specifica alla parte di pensiero del cervello.

Nelle cellule cerebrali di nonmicroglia, non c' era un cambiamento nell'attività di glutaminase dopo che lo sforzo sociale o dopo il trattamento della droga. Questi risultati suggeriti ai ricercatori che la risposta di sforzo pregiudichi selettivamente l'attività di glutaminase nelle celle microglial.

“La cosa che più fresca troviamo riguardo a come gli impianti composti è che mira soltanto ad cella-immune microglial cella-nel cervello,„ dice Kamiya. “Questo era sorprendente dall'obiettivo della droga, enzima glutaminase-an che genera glutammato-è trovato da ogni parte del cervello.„

In qualsiasi momento una droga ha un obiettivo cella-specifico, è probabile essere più efficace con meno effetti secondari.

Per lavori futuri, i ricercatori vogliono vedere perché il glutaminase ottiene soltanto elevato nelle celle microglial dopo lo sforzo e perché la loro droga sembra soltanto lavorare in queste celle anche se l'enzima che agiscono su è trovata in tutto il cervello.

Slusher co-ha fondato una società chiamata prodotti farmaceutici di Dracen, che ha conceduto una licenza ai profarmaci sviluppati dal suo gruppo alla scoperta della droga di Johns Hopkins per lo sviluppo e la commercializzazione.