Os pesquisadores relatam avanço prometedor na busca para a classe nova de antidepressivos

A droga desenvolvida em Johns Hopkins visa distinto químico do cérebro de outros antidepressivos no mercado

Nas experiências com ratos, os pesquisadores na medicina de Johns Hopkins relatam um avanço prometedor na busca para uma classe nova de drogas à depressão do major do deleite. Um composto desenvolvido pelo grupo da descoberta da droga de Johns Hopkins visa um produto químico em pilhas específicas do cérebro mamífero, e facilita sinais da vacância e da depressão sociais nos roedores, sem alguns dos efeitos secundários tóxicos que têm amaldiçoado seu composto do pai.

Neste teste social da derrota, o rato preto é submisso ao rato branco agressivo. Crédito: Xiaolei Zhu

A maioria das drogas de antidepressivo nos mensageiros do neurotransmissor-produto químico da serotonina ou do norepinephrine do alvo do mercado as cérebro-mas nestas medicamentações não trabalham para alguns povos com depressão. Igualmente podem tomar quatro semanas ou mais a inteiramente tomam o efeito. Os JHU-083 compostos, dublados experimentais novos, alvos o glutamato do neurotransmissor, e em um relatório publicado na introdução de março do Neuropsychopharmacology do jornal, os pesquisadores dizem que seus efeitos aparecem nos ratos muito mais rápidos.

Nas experiências com ratos, os pesquisadores na medicina de Johns Hopkins relatam um avanço prometedor na busca para uma classe nova de drogas à depressão do major do deleite. Um composto desenvolvido pelo grupo da descoberta da droga de Johns Hopkins visa um produto químico em pilhas específicas do cérebro mamífero, e facilita sinais da vacância e da depressão sociais nos roedores, sem alguns dos efeitos secundários tóxicos que têm amaldiçoado seu composto do pai.

A maioria das drogas de antidepressivo nos mensageiros do neurotransmissor-produto químico da serotonina ou do norepinephrine do alvo do mercado as cérebro-mas nestas medicamentações não trabalham para alguns povos com depressão. Igualmente podem tomar quatro semanas ou mais a inteiramente tomam o efeito. Os JHU-083 compostos, dublados experimentais novos, alvos o glutamato do neurotransmissor, e em um relatório publicado na introdução de março do Neuropsychopharmacology do jornal, os pesquisadores dizem que seus efeitos aparecem nos ratos muito mais rápidos.

“De uma perspectiva terapêutica, a acção da droga está contra pilhas imunes do cérebro muito específico, a saber microglia envolvido em muitos tipos de neuro-inflamação e ligado ao neurodegeneration,” diz Atsushi Kamiya, M.D., Ph.D., professor adjunto do psiquiatria e ciências comportáveis na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Nós esperamos que este significa que terá uma vasta gama de possibilidades terapêuticas em muitas doenças de cérebro associadas com a neuro-inflamação.”

Recentemente, as experiências nos animais e os seres humanos mostraram que mensagens demais do glutamato no cérebro, além do que outros factores conhecidos, jogo provável um papel na depressão principal demasiado. Em conseqüência, a busca para os compostos químicos que reduzem o glutamato tem caloroso acima. O Ketamine, um anestésico e da “uma droga ilícito violação num encontro” ou do “a droga partido,” são acreditados actuar no glutamato e touted pesadamente como um tratamento para a depressão, que conduziu à abertura de clínicas do ketamine à depressão resistente do deleite. Mas, o ketamine igualmente produz “elevações abruptas e longas,” alucinação ruins, náusea, apego e hipertensão.

Em conseqüência, os pesquisadores de Johns Hopkins e outro procuraram as drogas que têm propriedades similares do antidepressivo sem os efeitos secundários indesejáveis.

A equipe derivou seu composto novo de um produto químico chamado DON (curto para 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine), encontrou primeiramente nas bactérias no solo peruano nos anos 50. Tem-se sabido por muito tempo para obstruir o metabolismo da glutamina, mas era tóxico aos animais experimentais, causando principalmente a toxicidade gastrintestinal. O intestino usa muita glutamina, e é igualmente um bloco de apartamentos do ácido aminado para proteínas.

Para contornar a toxicidade, os pesquisadores fizeram um prodrug de DON, essencialmente uma pre-versão da droga que é inactiva, adicionando dois promoeities diferentes: etilo e 2 (2-Amino-4-methylpentanamido).

“Nosso prodrug foi projectado circular no plasma (sangue) intacto e inerte, mas seja fendido à droga activa DON no cérebro, assim melhorando seu perfil da tolerabilidade,” diz Barbara Slusher, M.A.S., Ph.D., professor da neurologia e director da descoberta da droga de Johns Hopkins na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Fendeu-se uma vez no cérebro, JHU-083 libera DON, que se assemelha à glutamina que pode ser convertida no glutamato do neurotransmissor. Mas ao contrário da glutamina, DON contem uma ogiva química que covalently ligue às enzimas glutamina-dependentes tais como o glutaminase e impeça que funcionem normalmente,” ela adiciona.

Para testar o composto, os pesquisadores usaram um modelo do rato com sinais externos e mensuráveis do esforço pela vacância de interacções e da preferência sociais a estar sozinhos usando “um habitat padrão da derrota social” do laboratório. Normalmente, os ratos são sociais e como explorar para fora e verificar ratos novos em seus arredores, os movimentos que podem ser medidos no tempo passado aspirando os narizes ou as caudas. Mas para as experiências sociais da derrota, colocam um rato em uma gaiola com um mais grande, “tiranize” o rato por 10 minutos um o dia para a interacção directa e mantenha-os então separados por Plexiglás na mesma gaiola por 24 horas. O rato da intimidação pode mostrar a agressão e o domínio. Usam um rato novo da intimidação cada dia por 12 dias em seguido, e ao longo do tempo o rato tiranizado torna-se persistente submisso já não ser curioso e social e pelo contrário preferir estar sozinho em um canto vazio. Os ratos do controle são colocados em gaiolas similares sem ratos da intimidação.

Os ratos forçados preferem pendurar para fora apenas na câmara vazia, mas aqueles ratos forçados dados a droga JHU-083 passam mais tempo que interage com o rato mais estranho. Crédito: Xiaolei Zhu

Na segunda fase da experiência, os ratos tiranizados foram alimentados a JHU-083 cada dia por 12 dias. Os ratos do controle foram alimentados uma solução que não contivesse a droga.

Em seguida, os ratos foram presentado com ratos novos, “mais estranhos” em suas gaiolas, ou um espaço vazio.

O controle, ratos nonstressed actuou normalmente e preferiu socializar, visitando e aspirando o rato novo, passando na média ao redor 56 por cento dos por cento de visita e 61 do tempo do tempo aspirando durante a experiência. Pelo contraste, tiranizado/forçou os ratos JHU-083 não dado gastados menos tempo que visita e que aspira, na média aproximadamente 52 por cento dos por cento de visita e 52 do tempo do tempo que aspira com os desconhecido novos. E os ratos dados JHU-083 eram mais similares aos controles nos comportamentos sociais, gastando uma média de 56 por cento dos por cento de visita e 59 do tempo de aspirar do tempo.

Para o grupo de experiências seguinte, os pesquisadores quiseram ver se poderiam detectar a droga trabalhar no cérebro após o mesmo grupo de experiências sociais da derrota. Estabelecem as experiências com os ratos da intimidação por 12 dias e fizeram a mesma dose de 12 dias de JHU-083 usando os mesmos controles que antes.

Então tomaram pilhas dos córtices pré-frontais dos ratos (a parte de pensamento do cérebro); os hipocampo, que são regiões do cérebro pensaram para jogar um papel na depressão; e os cerebelos, as áreas do cérebro que controlam o balanço. Separaram para fora as pilhas microglial do resto das pilhas no cérebro e testaram ambos os grupos de pilhas para o glutaminase actividade-que a enzima que faz o glutamato de glutamina-usar um teste que meça quanto fez recentemente o glutamato radioactivo está feita da glutamina radioactiva.

Nas amostras microglial do córtice pré-frontal, a actividade do glutaminase dobrou quase a 800 femtomoles pelo miligrama pela hora nos ratos expor ao esforço social, quando comparada com os ratos não expor ao esforço nas pilhas no córtice pré-frontal. Quando os ratos forçados foram tratados com a droga JHU-083, a actividade do glutaminase em seu córtice pré-frontal deixou cair para trás para baixo ao nível de ratos nonstressed em menos de 400 femtomoles pelo miligrama pela hora em média. Os pesquisadores igualmente observaram este ponto na actividade do glutaminase no hipocampo após a exposição ao esforço social, mas não no cerebelo. Os pesquisadores dizem que a mostra destes resultados o efeito da resposta do esforço no glutaminase é específica à parte de pensamento do cérebro.

Nos neurónios do nonmicroglia, não havia uma mudança na actividade do glutaminase após o esforço social ou após o tratamento da droga. Estes resultados sugeridos aos pesquisadores que a resposta do esforço afecte selectivamente a actividade do glutaminase nas pilhas microglial.

“A coisa que a mais fresca nós encontramos no que diz respeito a como os trabalhos compostos são que visa somente pilha-imune microglial pilha-no cérebro,” dizem Kamiya. “Isto era surpreendente desde o alvo da droga, a enzima glutaminase-an que gera glutamato-é encontrada por todo o lado no cérebro.”

Quando uma droga tem um alvo pilha-específico, é provável ser mais eficaz com menos efeitos secundários.

Para o trabalho futuro, os pesquisadores querem ver porque o glutaminase obtem somente elevado nas pilhas microglial após o esforço e porque sua droga parece somente trabalhar nestas pilhas mesmo que a enzima de que actuam em cima é encontrada durante todo o cérebro.

Slusher co-fundou uma empresa chamada fármacos de Dracen, que licenciasse os prodrugs desenvolvidos por sua equipe na descoberta da droga de Johns Hopkins para a revelação e a comercialização.