Los investigadores denuncian avance prometedor en la búsqueda para la nueva clase de antidepresivos

La droga desarrollada en Johns Hopkins apunta distinto químico del cerebro de otros antidepresivos en el mercado

En experimentos con los ratones, los investigadores en el remedio de Johns Hopkins denuncian un avance prometedor en la búsqueda para una nueva clase de drogas a la depresión del comandante de la invitación. Una composición desarrollada por el grupo del descubrimiento de la droga de Johns Hopkins apunta una substancia química en células específicas del cerebro mamífero, y facilita signos de la evitación y de la depresión sociales en roedores, sin algunos de los efectos secundarios tóxicos que tienen acosado su composición del padre.

En esta prueba social de la derrota, el ratón negro es sumiso al ratón blanco agresivo. Haber: Xiaolei Zhu

La mayor parte de las drogas de antidepresivo en los mensajeros de la neurotransmisor-substancia química de la serotonina o de la noradrenalina del objetivo del mercado en las cerebro-pero estas medicaciones no trabajan para algunas personas con la depresión. También pueden tardar cuatro semanas o más a completo toman efecto. Los nuevos JHU-083 compuestos, aparados experimentales, objetivos el glutamato del neurotransmisor, y en un parte publicado en la aplicación de marzo la neuropsicofarmacología del gorrón, los investigadores dicen que sus efectos aparecen en los ratones mucho más rápidos.

En experimentos con los ratones, los investigadores en el remedio de Johns Hopkins denuncian un avance prometedor en la búsqueda para una nueva clase de drogas a la depresión del comandante de la invitación. Una composición desarrollada por el grupo del descubrimiento de la droga de Johns Hopkins apunta una substancia química en células específicas del cerebro mamífero, y facilita signos de la evitación y de la depresión sociales en roedores, sin algunos de los efectos secundarios tóxicos que tienen acosado su composición del padre.

La mayor parte de las drogas de antidepresivo en el mercado apuntan a mensajeros de la neurotransmisor-substancia química de la serotonina o de la noradrenalina en cerebro-pero estas medicaciones no trabajan para algunas personas con la depresión. También pueden tardar cuatro semanas o más a completo toman efecto. Los nuevos JHU-083 compuestos, aparados experimentales, objetivos el glutamato del neurotransmisor, y en un parte publicado en la aplicación de marzo la neuropsicofarmacología del gorrón, los investigadores dicen que sus efectos aparecen en los ratones mucho más rápidos.

“De una perspectiva terapéutica, la acción de la droga está contra las células inmunes cerebral muy específico, a saber microglia implicado en muchos tipos de neuro-inflamación y conectado al neurodegeneration,” dice Atsushi Kamiya, M.D., Ph.D., profesor adjunto de la psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. “Esperamos que esto signifique que tendrá una amplia gama de posibilidades terapéuticas en muchas enfermedades de cerebro asociadas a la neuro-inflamación.”

Recientemente, los experimentos en animales y los seres humanos han mostrado que demasiados mensajes del glutamato en el cerebro, además de otros factores bien conocidos, juego probable un papel en la depresión importante también. Como consecuencia, la búsqueda para las composiciones químicas que reducen el glutamato ha calentado hacia arriba. El Ketamine, un anestésico y una “droga ilícita de la violación” o la “droga del destacamento,” se cree actuar en el glutamato y se ha importunado pesado como tratamiento para la depresión, que llevó al orificio de las clínicas del ketamine a la depresión resistente de la invitación. Pero, el ketamine también produce “altos precipitados y muy largos,” las alucinaciones malas, náusea, apego y tensión arterial alta.

Como consecuencia, los investigadores de Johns Hopkins y otros han buscado las drogas que tienen propiedades similares del antidepresivo sin los efectos secundarios indeseados.

Las personas derivaron su nueva composición de una substancia química llamada DON (corto para 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine), primero encontraron en bacterias en suelo peruano en los años 50. Se ha sabido de largo para cegar metabolismo de la glutamina, pero era tóxico a los animales de experimento, causando principal toxicidad gastrointestinal. La tripa utiliza mucha glutamina, y es también un bloque hueco del aminoácido para las proteínas.

Para evitar la toxicidad, los investigadores hicieron un profármaco de DON, esencialmente una pre-versión de la droga que está inactiva, agregando dos diversos promoeities: etilo y 2 (2-Amino-4-methylpentanamido).

“Nuestro profármaco fue diseñado para circular en el plasma (sangre) intacta e inerte, pero se hienda a la droga activa DON en el cerebro, así perfeccionando su perfil de la tolerabilidad,” dice a Barbara Slusher, M.A.S., Ph.D., profesor de la neurología y director del descubrimiento de la droga de Johns Hopkins en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. “Hendió una vez en el cerebro, JHU-083 libera a DON, que se asemeja a la glutamina que se puede convertir en el glutamato del neurotransmisor. Pero a diferencia de la glutamina, DON contiene un cono de combate químico que covalente ate a las enzimas glutamina-relacionadas tales como glutaminase y evite que funcionen normalmente,” ella agrega.

Para probar la composición, los investigadores utilizaron un modelo del ratón con los signos exteriores y mensurables de la tensión por la evitación de acciones recíprocas y de la preferencia sociales a ser solos usando un hábitat estándar de la “derrota social” del laboratorio. Normalmente, los ratones son sociales y como explorar y verificar fuera los nuevos ratones en sus alrededores, los movimientos que pueden ser medidos por las narices o las colas gastadas tiempo el oler. Pero para los experimentos sociales de la derrota, colocan un ratón en una jaula con un más grande, “tiranice” el ratón por 10 minutos al día para la acción recíproca directa y después manténgalos separados por Plexiglás la misma jaula por 24 horas. El ratón del matón puede mostrar la agresión y la dominación. Utilizan un nuevo ratón del matón cada día por 12 días en fila, y el ratón tiranizado llega a ser en un cierto plazo persistente sumiso no más siendo curioso y el social y en lugar de otro prefiriendo ser solo en una esquina vacía. Los ratones del mando se colocan en jaulas similares sin los ratones del matón.

Los ratones esfuerzo prefieren colgar fuera solamente en la cámara vacía, pero esos ratones esfuerzo dados la droga JHU-083 pasan más tiempo que obra recíprocamente con el ratón más extraño. Haber: Xiaolei Zhu

En la segunda fase del experimento, los ratones tiranizados fueron introducidos a JHU-083 cada día por 12 días. Los ratones del mando fueron introducidos una solución que no contuvo la droga.

Después, los ratones fueron presentados con ratones nuevos, “más extraños” en sus jaulas, o un espacio vacío.

El mando, los ratones sin acentuar actuaba normalmente y prefirió socializar, visitando y oliendo el nuevo ratón, pasando por término medio el alrededor 56 por ciento del por ciento que visitaba y 61 del tiempo del tiempo oliendo durante el experimento. Por el contrario, tiranizado/esfuerzo los ratones JHU-083 no dado gastados menos tiempo que visitaba y que olía, por término medio el cerca de 52 por ciento del por ciento que visitaba y 52 del tiempo del tiempo que olía con los nuevos extranjeros. Y los ratones dados JHU-083 eran más similares a los mandos en los comportamientos sociales, pasando un promedio del 56 por ciento del por ciento que visitaba y 59 del tiempo de oler del tiempo.

Para el equipo de experimentos siguiente, los investigadores quisieron ver si podrían descubrir la droga el trabajar en el cerebro después del mismo equipo de experimentos sociales de la derrota. Fijaron los experimentos con los ratones del matón por 12 días e hicieron la misma dosificación de 12 días de JHU-083 usando los mismos mandos que antes.

Entonces tomaron las células de las cortezas prefrontales de los ratones (la parte de pensamiento del cerebro); los hipocampos, que son regiones del cerebro pensaron para desempeñar un papel en la depresión; y los cerebelos, las áreas del cerebro que controlan el balance. Separaron fuera las células microglial del descanso de las células en el cerebro y probaron ambos equipos de las células para el glutaminase actividad-que la enzima que hace el glutamato glutamina-usando de una prueba que mida cuánto hizo nuevamente el glutamato radioactivo está hecha de la glutamina radioactiva.

En las muestras microglial de la corteza prefrontal, la actividad del glutaminase duplicó casi a 800 femtomoles por miligramo por hora en los ratones expuestos a la tensión social, en comparación con los ratones no expuestos a la tensión en las células en la corteza prefrontal. Cuando los ratones esfuerzo fueron tratados con la droga JHU-083, la actividad del glutaminase en su corteza prefrontal cayó detrás hacia abajo al nivel de ratones sin acentuar en menos de 400 femtomoles por miligramo por hora por término medio. Los investigadores también notaron este pico en actividad del glutaminase en el hipocampo después de la exposición a la tensión social, pero no en el cerebelo. Los investigadores dicen que la demostración de estos resultados el efecto de la reacción de la tensión sobre glutaminase es específica a la parte de pensamiento del cerebro.

En las neuronas del nonmicroglia, no había un cambio en actividad del glutaminase después de la tensión social o después de tratamiento de la droga. Estas conclusión sugeridas a los investigadores que la reacción de la tensión afecte selectivamente a actividad del glutaminase en las células microglial.

“La cosa más fresca que encontramos en cuanto a cómo los trabajos compuestos son que apunta solamente célula-inmune microglial célula-en el cerebro,” dicen Kamiya. “Esto era asombrosamente desde el objetivo de la droga, la enzima glutaminase-an que genera glutamato-se encuentra por todo el cerebro.”

Siempre una droga tiene un objetivo célula-específico, es probable ser más efectivo con menos efectos secundarios.

Para el trabajo futuro, los investigadores quieren ver porqué el glutaminase consigue solamente elevado en las células microglial después de la tensión y porqué su droga parece solamente trabajar en estas células aunque la enzima que actúan sobre se encuentra en el cerebro.

Slusher cofundó a una compañía llamada los productos farmacéuticos de Dracen, que ha autorizado los profármacos desarrollados por sus personas en el descubrimiento de la droga de Johns Hopkins para el revelado y la comercialización.