Les chercheurs découvrent l'objectif thérapeutique neuf pour les cancers pédiatriques rares et agressifs

Les chercheurs au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas ont découvert que les tumeurs rhabdoid malignes (MRT), un cancer pédiatrique rare sans traitements efficaces, peuvent être sensibles aux médicaments qui bloquent la capacité de la cellule cancéreuse de rejeter les protéines misfolded. Les découvertes fournissent un objectif thérapeutique indispensable pour ces derniers et d'autres cancers provoqués par des mutations dans le gène SMARCB1.

Basé sur ces découvertes, aujourd'hui publié en cellule cancéreuse, les chercheurs maintenant aboutissent un test clinique de la phase II pour vérifier cette approche dans le carcinome médullaire rénal (RMC), un cancer adolescent relatif également caractérisé par les mutations SMARCB1.

Les tumeurs rhabdoid malignes sont des cancers pédiatriques agressifs que généralement manifeste chez les enfants par la première année de la durée, explique Giannicola Genovese, des M.D., professeur adjoint d'auteur génito-urinaire d'oncologie médicale et de correspondance sur l'étude.

« Il est quelque peu chanceux que ce soient les cancers très rares. Avec des traitements actuels, le pronostic est sinistre - juste environ un an, » a dit Genovese. « C'est une maladie orpheline, signifiant qu'il n'a aucune demande de règlement visée procurable. Les options actuelles comprennent la chimiothérapie à hautes doses, la radiothérapie et la chirurgie, qui peuvent entraîner des effets de développement et neurologiques significatifs et augmentent le risque pour les cancers secondaires plus tard dans la durée. »

Piloté pour répondre aux besoins imprévisibles de patients présentant la poursuite par radars multiples et à d'autres cancers provoqués par les mutations SMARCB1, les chercheurs ont développé un modèle de souris de poursuite par radars multiples pour étudier la biologie de la maladie et pour découvrir des vulnérabilités. Les chercheurs ont produit un modèle de souris de mosaïque, signifiant que seulement un sous-ensemble de cellules a transporté la mutation, pour étudier la perte de SMARCB1 en cellules spécifiques et tissus chez les souris.

« Utilisant une approche embryonnaire de mosaïque, nous pouvions surmonter des limitations actuelles en technologie et produire un modèle qui imite loyalement des caractéristiques de poursuite par radars multiples humaine, » a dit Alessandro Carugo, Ph.D., scientifique de recherches d'institut à l'institut pour la Science appliquée de cancer (SIGC). « Nous avons expliqué, dans notre modèle, que des cellules de SMARCB1-deficient sont caractérisées par le dysregulation de la synthèse des protéines et de la disposition, les causant d'être chargées avec les ensembles misfolded de protéine. »

Les protéines excédentaires ou misfolded peuvent être toxiques à la cellule, ainsi les voies dévoilées de réponse au stress (UPR) de réaction et (ER) de réticulum endoplasmique de protéine sont normalement activées pour libérer des rebuts de protéine. Cependant, avec la perte de SMARCB1, ces voies ont été détournées et inexactement activées pour représenter l'accumulation de protéine en cellules malignes.

Les chercheurs ont également découvert que les cellules cancéreuses pouvaient survivre cet habillage par l'activité de p53, un suppresseur de tumeur qui agit normalement de bloquer la croissance tumorale. En revanche, les cellules de SMARCB1-deficient semblent activer p53 pour un avantage de survie et, en fait, peuvent tirer bénéfice des demandes de règlement de chimiothérapie, qui stimulent davantage l'activité p53.

« TP53 est le plus souvent le gène muté dans le cancer, mais il ne semble pas être subi une mutation dans la poursuite par radars multiples, » a dit Carugo. « Nous avons été excités pour apprendre que, ici, elle est fonctionnelle parce que les cellules ont besoin de p53 pour compensateur l'accumulation de protéine liée à la perte SMARCB1. »

Identifiant les voies SIG-réglées de protéine comme vulnérabilité potentielle, les chercheurs sont accrus les capacités des plates-formes de découverte de thérapeutique de DM Anderson, y compris le SIGC, pour concevoir une association médicamenteuse pour évaluer cette hypothèse. La division de découverte de thérapeutique est un seul groupe de cliniciens, de chercheurs et de scientifiques de découverte de médicaments travaillant pour développer des options novatrices de demande de règlement, inspirées par les besoins des patients et guidées par les compétences des médecins de DM Anderson.

Les chercheurs ont visé deux mécanismes importants pour les rebuts libérants de protéine, connu en tant que dégradation autophagy et de protéasome. Le blocage de ces derniers dans le modèle de souris a abouti à compléter la régression tumorale, et les résultats ont été encore confirmés dans des greffes et des lignées cellulaires de souris dérivées de la poursuite par radars multiples humaine.

Les découvertes de cette étude ont abouti les chercheurs à commencer un test clinique de la phase II vérifiant un inhibiteur de protéasome en combination avec la chimiothérapie pour des patients avec le RMC. Cette forme rare de cancer de rein, également pilotée par les mutations SMARCB1, affecte les adolescents et les jeunes adultes, principalement Afros-américains avec le trait de cellule falciforme. L'essai est également procurable pour les adolescents et les adultes qui développent la poursuite par radars multiples en leur rein.

« C'est la première étude conçue particulièrement pour le RMC de SMARCB1-mutant. Ce sont des cancers rares qui ne répondent pas au niveau de soins pour d'autres cancers de rein, » ont dit Genovese. « Il y a un besoin de traitements neufs pour soigner ces patients. Je pense que nous avons développé une bonne plate-forme pour la découverte, pour fournir des options pour ces patients et l'espoir pour les familles aussi bien. »

Les chercheurs travaillent pour augmenter l'essai à l'avenir pour inclure la poursuite par radars multiples pédiatrique et d'autres cancers de SMARCB1-related. De plus, l'équipe de découverte de thérapeutique continuera à vérifier les médicaments neufs qui peuvent bénéficier ces patients à l'avenir.

Source : https://www.mdanderson.org/newsroom/new-therapeutic-target-found-for-aggressive-pediatric-cancers-with-few-treatment-options.h00-159300678.html