I ricercatori scoprono il nuovo obiettivo terapeutico per i cancri pediatrici rari e aggressivi

I ricercatori al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas hanno scoperto che i tumori rhabdoid maligni (MRT), un cancro pediatrico raro senza efficaci trattamenti, possono essere sensibili alle droghe che bloccano la capacità della cellula tumorale di eliminare le proteine misfolded. I risultati forniscono un obiettivo terapeutico tanto necessario per questi ed altri cancri causati dalle mutazioni nel gene SMARCB1.

Sulla base di questi risultati, pubblicati oggi in cellula tumorale, i ricercatori ora piombo un test clinico di fase II per studiare questo approccio nel carcinoma midollare renale (RMC), un cancro adolescente relativo anche caratterizzato dalle mutazioni SMARCB1.

I tumori rhabdoid maligni sono cancri pediatrici aggressivi che generalmente manifesto in bambini durante il primo anno di vita, spiega Giannicola genovese, M.D., assistente universitario dell'autore medico urogenitale di corrispondenza e dell'oncologia sullo studio.

“È in qualche modo fortunato che questi sono cancri molto rari. Con i trattamenti correnti, la prognosi è minacciosa - appena circa un anno,„ ha detto genovese. “È una malattia orfana, significante che non ha trattamenti mirati a disponibili. Le opzioni correnti comprendono la chemioterapia, la radiazione e la chirurgia della alto-dose, che possono causare gli effetti inerenti allo sviluppo e neurologici significativi ed aumentano il rischio per i cancri secondari più successivamente nella vita.„

Guidato per rispondere alle esigenze insoddisfatte dei pazienti con MRT e di altri cancri causati dalle mutazioni SMARCB1, i ricercatori hanno sviluppato un modello del mouse di MRT per studiare la biologia di malattia e per scoprire le vulnerabilità. I ricercatori hanno creato un modello del mouse del mosaico, significante che soltanto un sottoinsieme delle celle ha portato la mutazione, per studiare la perdita di SMARCB1 nelle celle specifiche ed in tessuti nei mouse.

“Facendo uso di un approccio embrionale del mosaico, potevamo sormontare le limitazioni correnti nella tecnologia e creare un modello che imita fedelmente le funzionalità di MRT umano,„ ha detto Alessandro Carugo, il Ph.D., ricercatore dell'istituto all'istituto per scienza applicata del Cancro (SIGC). “Abbiamo dimostrato, nel nostro modello, che le celle di SMARCB1-deficient sono caratterizzate dal dysregulation di sintesi delle proteine e di disposizione, inducente li ad essere caricato con i cumuli misfolded della proteina.„

Le proteine in eccesso o misfolded possono essere tossiche alla cella, in modo dalle vie spiegate di risposta (UPR) di sforzo di risposta (ER) e del reticolo endoplasmatico della proteina sono attivate normalmente per rimuovere lo spreco della proteina. Tuttavia, con perdita di SMARCB1, queste vie sono state dirottate ed in modo errato sono state attivate per rappresentare la capitalizzazione della proteina in celle maligne.

I ricercatori egualmente hanno scoperto che le cellule tumorali potevano sopravvivere a questa accumulazione con l'attività di p53, un soppressore del tumore che agisce normalmente per bloccare la crescita del tumore. Al contrario, le celle di SMARCB1-deficient sembrano attivare p53 per un vantaggio di sopravvivenza e, infatti, possono trarre giovamento dai trattamenti di chemioterapia, che più ulteriormente stimolano l'attività p53.

“TP53 è il più delle volte il gene mutato nel cancro, ma non sembra essere subito una mutazione nel MRT,„ ha detto Carugo. “Siamo stati eccitati per imparare che, qui, è funzionale perché le celle hanno bisogno di p53 di controbilanciare la capitalizzazione della proteina connessa con perdita SMARCB1.„

Riconoscendo le vie mis-regolamentate della proteina come vulnerabilità potenziale, i ricercatori hanno fatto leva le capacità delle piattaforme di scoperta della terapeutica di Anderson di MD, compreso SIGC, per progettare una combinazione della droga per verificare questa ipotesi. La divisione di scoperta di terapeutica è un gruppo unico di clinici, di ricercatori e di scienziati di scoperta della droga che lavorano per sviluppare le opzioni innovarici del trattamento, ispirate dai bisogni dei pazienti e guida dalla competenza dei medici di Anderson di MD.

I ricercatori hanno mirato a due meccanismi importanti per lo spreco annullante della proteina, conosciuto come degradazione autophagy e proteasome. Il blocco dei questi nel modello del mouse piombo per completare la regressione del tumore ed i risultati più ulteriormente sono stati confermati nei trapianti e nelle linee cellulari del mouse derivati da MRT umano.

I risultati di questo studio piombo i ricercatori iniziare un test clinico di fase II che prova un inibitore proteasome congiuntamente alla chemioterapia a pazienti con il RMC. Questo modulo raro del cancro del rene, anche determinato dalle mutazioni SMARCB1, pregiudica gli adolescenti ed i giovani adulti, soprattutto afroamericani con il tratto della cellula falciforme. La prova egualmente è disponibile per gli adolescenti e gli adulti che sviluppano il MRT in loro rene.

“Questa è la prima prova progettata specificamente per il RMC di SMARCB1-mutant. Questi sono cancri rari che non rispondono al livello di cura per altri cancri del rene,„ hanno detto genovese. “C'è un'esigenza di nuove terapie per la cura dei questi pazienti. Penso che abbiamo sviluppato una buona piattaforma per la scoperta, per fornire le opzioni per questi pazienti e la speranza per le famiglie pure.„

I ricercatori stanno lavorando per ampliare la prova in futuro per comprendere il MRT pediatrico ed altri cancri di SMARCB1-related. Inoltre, il gruppo di scoperta di terapeutica continuerà a studiare le nuove medicine che possono avvantaggiare questi pazienti in futuro.

Sorgente: https://www.mdanderson.org/newsroom/new-therapeutic-target-found-for-aggressive-pediatric-cancers-with-few-treatment-options.h00-159300678.html