Os pesquisadores descobrem o alvo terapêutico novo para cancros pediatras raros, agressivos

Os pesquisadores no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas descobriram que os tumores rhabdoid malignos (MRT), um cancro pediatra raro sem tratamentos eficazes, podem ser sensíveis às drogas que obstruem a capacidade da célula cancerosa para dispr de proteínas misfolded. Os resultados fornecem um alvo terapêutico tão necessário para estes e outros cancros causados por mutações no gene SMARCB1.

Baseado nestes resultados, publicados hoje na célula cancerosa, os pesquisadores agora estão conduzindo um ensaio clínico da fase II para investigar esta aproximação na carcinoma medullary renal (RMC), um cancro adolescente relacionado igualmente caracterizado pelas mutações SMARCB1.

Os tumores rhabdoid malignos são os cancros pediatras agressivos que geralmente manifesto nas crianças no primeiro ano de vida, explica Giannicola Genovese, os M.D., professor adjunto do autor médico Genitourinary da oncologia e da correspondência no estudo.

“É um tanto afortunado que estes são cancros muito raros. Com tratamentos actuais, o prognóstico é sinistro - apenas aproximadamente um ano,” disse Genovese. “É uma doença órfão, significando que não tem nenhum tratamento visado disponível. As opções actuais incluem a quimioterapia, a radiação e a cirurgia da alto-dose, que podem causar efeitos desenvolventes e neurológicos significativos e aumentam o risco para cancros secundários mais tarde na vida.”

Conduzido para responder às necessidades não satisfeitas para pacientes com MRT e a outros cancros causados pelas mutações SMARCB1, os pesquisadores desenvolveram um modelo do rato do MRT para estudar a biologia da doença e para descobrir vulnerabilidades. Os pesquisadores criaram um modelo do rato do mosaico, significando que somente um subconjunto das pilhas levou a mutação, para estudar a perda de SMARCB1 em pilhas e em tecidos específicos nos ratos.

“Usando uma aproximação embrionária do mosaico, nós podíamos superar limitações actuais na tecnologia e para criar um modelo que imitasse fielmente características do MRT humano,” disse Alessandro Carugo, Ph.D., cientista da pesquisa do instituto no instituto para a ciência aplicada do cancro (IACS). “Nós demonstramos, em nosso modelo, que as pilhas de SMARCB1-deficient estão caracterizadas pelo dysregulation da síntese e da eliminação da proteína, fazendo com que estejam carregados com os agregados misfolded da proteína.”

As proteínas adicionais ou misfolded podem ser tóxicas à pilha, assim que os caminhos da resposta do esforço (UPR) da resposta desdobrada da proteína (ER) e do segundo estômago endoplasmic são activados normalmente para cancelar o desperdício da proteína. Contudo, com perda de SMARCB1, estes caminhos foram sequestrados e activados incorrectamente para esclarecer a acumulação da proteína em pilhas malignos.

Os pesquisadores igualmente descobriram que as células cancerosas podiam sobreviver a este acúmulo com a actividade de p53, um supressor do tumor que actuasse normalmente para obstruir o crescimento do tumor. Ao contrário, as pilhas de SMARCB1-deficient parecem activar p53 para uma vantagem da sobrevivência e, de facto, podem tirar proveito dos tratamentos de quimioterapia, que estimulam mais a actividade p53.

“TP53 é mais frequentemente o gene transformado no cancro, mas não parece ser transformado no MRT,” disse Carugo. “Nós éramos entusiasmado aprender que, aqui, é funcional porque as pilhas precisam p53 de contrabalançar a acumulação da proteína associada com a perda SMARCB1.”

Reconhecendo os caminhos mis-regulados da proteína como uma vulnerabilidade potencial, os pesquisadores leveraged as capacidades de plataformas da descoberta da terapêutica da DM Anderson, incluindo o IACS, para projectar uma combinação da droga testar esta hipótese. A divisão da descoberta da terapêutica é um grupo original de clínicos, de pesquisadores e de cientistas da descoberta da droga que trabalham para desenvolver as opções inovativas do tratamento, inspiradas pelas necessidades de pacientes e guiadas pela experiência de médicos da DM Anderson.

Os pesquisadores visaram dois mecanismos importantes para o desperdício de cancelamento da proteína, sabido como a degradação autophagy e proteasome. Obstruir estes no modelo do rato conduziu para terminar a regressão do tumor, e os resultados foram confirmados mais nas transplantações e nas linha celular do rato derivadas do MRT humano.

Os resultados deste estudo conduziram os pesquisadores iniciar um ensaio clínico da fase II que testa um inibidor proteasome em combinação com a quimioterapia para pacientes com RMC. Este formulário raro do cancro do rim, igualmente conduzido pelas mutações SMARCB1, afecta os adolescentes e os adultos novos, primeiramente afro-americanos com o traço da célula falciforme. A experimentação igualmente está disponível para os adolescentes e os adultos que desenvolvem o MRT em seu rim.

“Esta é a primeira experimentação projetada especificamente para o RMC de SMARCB1-mutant. Estes são os cancros raros que não respondem ao padrão de cuidado para outros cancros do rim,” disseram Genovese. “Há uma necessidade para terapias novas para tratar estes pacientes. Eu penso que nós desenvolvemos uma boa plataforma para a descoberta, para fornecer também opções para estes pacientes e esperança para as famílias.”

Os pesquisadores estão trabalhando para expandir no futuro a experimentação para incluir o MRT pediatra e os outros cancros de SMARCB1-related. Além, a equipe da descoberta da terapêutica continuará a investigar as medicinas novas que podem beneficiar estes pacientes no futuro.

Source: https://www.mdanderson.org/newsroom/new-therapeutic-target-found-for-aggressive-pediatric-cancers-with-few-treatment-options.h00-159300678.html