Los investigadores descubren el nuevo objetivo terapéutico para los cánceres pediátricos raros, agresivos

Los investigadores en El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson han descubierto que los tumores rabdoides malos (MRT), un cáncer pediátrico raro sin tratamientos efectivos, pueden ser sensibles a las drogas que ciegan la capacidad de la célula cancerosa de disponer de las proteínas misfolded. Las conclusión ofrecen un objetivo terapéutico muy necesario para éstos y otros cánceres causados por mutaciones en el gen SMARCB1.

De acuerdo con estas conclusión, publicadas hoy en célula cancerosa, los investigadores ahora están llevando una juicio clínica de la fase II para investigar esta aproximación en carcinoma medular renal (RMC), un cáncer adolescente relacionado también caracterizado por las mutaciones SMARCB1.

Los tumores rabdoides malos son los cánceres pediátricos agresivos que generalmente evidente en niños en el primer año de vida, explica Giannicola Genovese, M.D., profesor adjunto del autor médico genitourinario de la oncología y de la correspondencia en el estudio.

“Es algo afortunado que éstos son cánceres muy raros. Con tratamientos actuales, el pronóstico es siniestro - apenas cerca de un año,” dijo Genovese. “Es una enfermedad huérfana, significando que no tiene ningún tratamiento apuntado disponible. Las opciones actuales incluyen la quimioterapia, la radiación y la cirugía de la alto-dosis, que pueden causar efectos de desarrollo y neurológicos importantes y aumentan el riesgo para los cánceres secundarios más adelante en vida.”

Impulsado para contestar a las necesidades incumplidas de pacientes con el MRT y de otros cánceres causados por las mutaciones SMARCB1, los investigadores desarrollaron un modelo del ratón del MRT para estudiar la biología de la enfermedad y para destapar vulnerabilidades. Los investigadores crearon un modelo del ratón del mosaico, significando que solamente un subconjunto de células llevó la mutación, para estudiar la baja de SMARCB1 en células y tejidos específicos en los ratones.

“Usando una aproximación embrionaria del mosaico, podíamos vencer limitaciones actuales en tecnología y crear un modelo que imita fielmente características del MRT humano,” dijo a Alessandro Carugo, Ph.D., científico de la investigación del instituto en el instituto para la ciencia aplicada del cáncer (SIGC). “Demostramos, en nuestro modelo, que las células de SMARCB1-deficient son caracterizadas por el dysregulation de la síntesis y de la eliminación de la proteína, haciéndolas ser cargado con los agregados misfolded de la proteína.”

Las proteínas exceso o misfolded pueden ser tóxicas a la célula, así que los caminos de la reacción de la tensión (UPR) de la reacción revelada de la proteína (ER) y del retículo endoplásmico se activan normalmente para autorizar el desecho de la proteína. Sin embargo, con la baja de SMARCB1, estos caminos fueron secuestrados y activados incorrectamente para explicar la acumulación de la proteína en células malas.

Los investigadores también descubrieron que las células cancerosas podían sobrevivir esta acumulación con la actividad de p53, un supresor del tumor que actúa normalmente para cegar incremento del tumor. En cambio, las células de SMARCB1-deficient aparecen activar p53 para una ventaja de la supervivencia y, de hecho, pueden beneficiarse de los tratamientos de quimioterapia, que estimulan más lejos la actividad p53.

“TP53 es lo más frecuentemente el gen transformado en cáncer, pero no aparece ser transformado en el MRT,” dijo a Carugo. “Nos excitaron para aprender que, aquí, es funcional porque las células necesitan p53 equilibrar la acumulación de la proteína asociada a la baja SMARCB1.”

Reconociendo los caminos mis-regulados de la proteína como vulnerabilidad potencial, los investigadores leveraged las capacidades de las plataformas del descubrimiento de la terapéutica del Doctor en Medicina Anderson, incluyendo el SIGC, para diseñar una combinación de la droga para probar esta hipótesis. La división del descubrimiento de la terapéutica es un grupo único de clínicos, de investigadores y de científicos del descubrimiento de la droga que trabajan para desarrollar las opciones innovadoras del tratamiento, inspiradas por las necesidades de pacientes y conducidas por la experiencia del Doctor en Medicina médicos de Anderson.

Los investigadores apuntaron dos mecanismos importantes para el desecho de la proteína que autorizaba, conocido como degradación autophagy y proteasome. Cegar éstos en el modelo del ratón llevó para terminar la regresión del tumor, y los resultados fueron confirmados más a fondo en los trasplantes y las variedades de células del ratón derivados del MRT humano.

Las conclusión de este estudio llevaron a los investigadores a iniciar una juicio clínica de la fase II que probaba un inhibidor proteasome conjuntamente con la quimioterapia para los pacientes con el RMC. Esta forma rara del cáncer del riñón, también impulsada por las mutaciones SMARCB1, afecta a los adolescentes y a los adultos jovenes, sobre todo afroamericanos con el rasgo de la célula falciforme. La juicio también está disponible para los adolescentes y los adultos que desarrollan el MRT en su riñón.

“Ésta es la primera juicio diseñada específicamente para el RMC de SMARCB1-mutant. Éstos son los cánceres raros que no responden a la asistencia estándar para otros cánceres del riñón,” dijeron Genovese. “Hay una necesidad de las nuevas terapias para tratar a estos pacientes. Pienso que hemos desarrollado una buena plataforma para el descubrimiento, para ofrecer las opciones para estos pacientes y la esperanza para las familias también.”

Los investigadores están trabajando para desplegar la juicio en el futuro para incluir el MRT pediátrico y otros cánceres de SMARCB1-related. Además, las personas del descubrimiento de la terapéutica continuarán investigar el nuevo remedio que puede beneficiar a estos pacientes en el futuro.