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La protéine d'esprit humain jointe avec l'autisme exerce un effet sur le comportement de mouche à fruit

Un gène mutant qui code une protéine de cerveau dans un enfant avec l'autisme a été mis dans les cerveaux des mouches à fruit. Les mouches à fruit accueillant ce gène produisent la protéine variable d'esprit humain et montrent des comportements anormaux de la crainte, de l'activité répétitive et de l'interaction sociale modifiée, réminiscentes des handicaps d'autisme.

Le variant génétique a été trouvé dans la simple collection de Simon, qui a rassemblé les échantillons génétiques de 2.600 simples familles avec le trouble de spectre d'autisme, ou le CIA. La protéine de cerveau est le tambour de chalut de dopamine, ou DAT, dont la fonction est de pomper la dopamine de neurotransmetteur de nouveau dans des cellules nerveuses une fois la neurotransmetteur a été relâché. La protéine de mutant manque un acide aminé unique.

Une étude de cette variante DAT -- de son mécanisme moléculaire nui à son effet sur le comportement de mouche à fruit -- a été publiée dans les démarches de l'académie nationale des sciences par Aurelio la Co-correspondance Galli auteurs, Ph.D., et Éric Gouaux, Ph.D.

Galli est professeur au service de chirurgie à l'université de l'Alabama à Birmingham, et Gouaux est professeur dans l'institut de Vollum à la santé de l'Orégon et l'université et le Howard Hughes Medical Institute de la Science.

Les chercheurs ont constaté que les mouches à fruit avec la variante humaine DAT, ou le vDAT, sont hyperactifs. Ils avaient augmenté l'activité locomotrice dans les deux jour et nuit, par rapport aux mouches à fruit normales. Ils ont également montré le comportement répétitif -- les mouches à fruit de vDAT se sont toilettées 23 pour cent du temps, contre 6 pour cent du moment pour les mouches à fruit normales. On a observé le comportement répétitif comme l'auto-toilettage dans des modèles animaux des troubles neuropsychiatriques.

Les mouches à fruit de vDAT étaient également plus craintives que des mouches à fruit normalement. En réponse au son d'une guêpe prédatrice, les mouches de normale ont gelé pendant environ 150 millisecondes, et alors elles se sont sauvées, comme montré par une augmentation distinctive et rapide de la vitesse moyenne qui a été captée par un appareil-photo de 1.000 images par seconde. En revanche, les mouches à fruit de vDAT ont gelé au son du prédateur et ont montré de petits signes de fuite pendant 600 millisecondes.

Les mouches à fruit de vDAT avaient nui l'interaction sociale, comme mesuré par des changements du groupement. Beaucoup de populations animales constituent les groupes temporaires ou permanents, tels que les troupeaux, les écoles ou les troupeaux, qui facilitent la survie face aux prédateurs. La fuite, en réponse à un danger, est un comportement d'évasion où le troupeau classent peut comprimer ou augmenter. Les chercheurs ont constaté que les mouches à fruit normales ont augmenté leur taille de troupeau en réponse à un danger -- le son de la guêpe prédatrice. Les mouches à fruit de vDAT, en revanche, ont comprimé leur taille de troupeau.

Sans compter que le comportement de mouche à fruit, l'étude de PNAS est une approche multidisciplinaire complète qui atteint quelques causes d'origine d'autisme à un degré de petit groupe qui pourrait rendre des demandes de règlement thérapeutiques potentielles plus réalisables à l'avenir.

Sans compter que le vDAT, les laboratoires de Galli et Heinrich Matthies, Ph.D., professeur adjoint au service de chirurgie d'UAB, ont recensé plusieurs autres mutations dans le gène humain de DAT qui affectent le fonctionnement de DAT dans les personnes avec le CIA. Pour ces gens, la perturbation du transport de dopamine semble être un facteur de risque qui introduit des complications liées au CIA.

« Les paradigmes expérimentaux que nous décrivons ici, » Galli a dit, « fournissez un cadre pour l'analyse moléculaire et comportementale des variantes nouvelles de DAT qui sont découvertes par des analyses génétiques des personnes avec le CIA ou la maladie neuropsychiatrique associée, ainsi que d'autres mutants maladie-joints qui apparaissent des initiatives de médicament de précision. »

La recherche de PNAS de Galli et de Gouaux est allée de la génétique humaine à un modèle animal fondamental avec le comportement simplifié, comme trouvé par une analyse à puissance élevée neuve. Elle a vérifié les mécanismes moléculaires fondamentaux et les rôles biologiques fondamentaux avec une définition toujours plus grande, par des études au niveau de cellules et complètement vers le bas à un système bactérien. Chaque système ajouté était plus principal en ce qui concerne la complexité biologique et le niveau phylogénétique.

Les détails de la structure et du fonctionnement de vDAT sans compter que le comportement modifié de mouche provoqué par la protéine de mutant, l'étude de PNAS ont sondé la structure moléculaire et le fonctionnement du vDAT utilisant la mutation d'une protéine relative de tambour de chalut d'une bactérie thermophile comme modèle. Les expériences ont compris la cristallographie de rayon X, la spectroscopie de résonance de spin, la modélisation moléculaire, les études de culture cellulaire et les études d'électrophysiologie des cerveaux de mouche à fruit exprimant le mutant.

Les chercheurs ont prouvé que les cellules de vDAT ont nui le transport de dopamine et ont nui les courants électriques DAT-assistés. En outre, expression de la prise réduite de dopamine de vDAT humain dans le cerveau entier des mouches à fruit. Ces découvertes supportent l'idée que le dysfonctionnement humain de DAT dans le CIA provient du détail mais des mécanismes distincts.

Pour sonder le mécanisme du fonctionnement nui de tambour de chalut, les chercheurs avaient l'habitude le tambour de chalut bactérien relatif comme modèle. Ils ont éliminé l'acide aminé unique du tambour de chalut bactérien relatif qui marque avec les disparus acides aminés uniques dans le vDAT. Comme DAT, la protéine bactérienne de tambour de chalut encastre en travers de la membrane cellulaire et a des domaines appelés la grille extracellulaire et la grille intracellulaire pour recevoir et relâcher la molécule étant transportée de l'extérieur de la cellule à l'intérieur.

L'omission de l'acide aminé unique a modifié la conformation de la protéine bactérienne et a semblé verrouiller sa grille extracellulaire, apparemment par les liaisons hydrogènes abruptes entre les acides aminés de la protéine qu'anormalement laissé la grille intracellulaire dans une conformation appelée « entrouvrez et garniture vers l'intérieur. » La simulation de dynamique moléculaire du vDAT a montré les modifications conformationnelles assimilées et a modifié l'adhérence d'hydrogène.

Source : https://www.uab.edu/news/research/item/10168-human-brain-protein-associated-with-autism-confers-abnormal-behavior-in-fruit-flies