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La proteina del cervello umano collegata con autismo ha un effetto su comportamento della mosca di frutta

Un gene mutante che codifica una proteina del cervello in un bambino con autismo è stato collocato nei cervelli delle mosche di frutta. Le mosche di frutta che ospitano quel gene producono la proteina variabile del cervello umano e mostrano i comportamenti anormali di timore, di attività ripetitiva e di interazione sociale alterata, rievocativi dei danni di autismo.

La variante genetica è stata trovata nella raccolta semplice di Simon, che ha raccolto i campioni genetici da 2.600 famiglie semplici con disordine di spettro di autismo, o in ASD. La proteina del cervello è il trasportatore della dopamina, o DAT, di cui il processo è di pompare una volta la dopamina del neurotrasmettitore nuovamente dentro le cellule nervose il neurotrasmettitore è stato rilasciato. La proteina mutante sta mancando un singolo amminoacido.

Uno studio su questa variante DAT -- dal suo meccanismo molecolare alterato al suo effetto su comportamento della mosca di frutta -- è stato pubblicato negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze gli autori da Aurelio co-corrispondente Galli, Ph.D. e da Eric Gouaux, Ph.D.

Galli è professore nel dipartimento di chirurgia all'università di Alabama a Birmingham e Gouaux è professore nell'istituto di Vollum alla salubrità dell'Oregon & l'università ed il Howard Hughes Medical Institute di scienza.

I ricercatori hanno trovato che le mosche di frutta con la variante umana DAT, o il vDAT, sono iperattivi. Avevano aumentato l'attività locomotrice sia nel giorno che nella notte, rispetto alle mosche di frutta normali. Egualmente hanno mostrato il comportamento ripetitivo -- le mosche di frutta del vDAT si sono governate 23 per cento del tempo, contro 6 per cento del momento per le mosche di frutta normali. Il comportamento ripetitivo come auto-governare è stato osservato nei modelli animali dei disordini neuropsichiatrici.

Le mosche di frutta del vDAT erano egualmente più spaventose del le mosche di frutta normale. In risposta al suono di una vespa predatore, le mosche di normale si sono congelate per circa 150 millisecondi e poi hanno fuggito, come indicato tramite un aumento distintivo e rapido nella velocità media che è stata catturata da una macchina fotografica di 1.000 fotogrammi al secondo. Al contrario, le mosche di frutta del vDAT si sono congelate al suono del predatore ed hanno mostrato i piccoli segni di fuggire durante i 600 millisecondi.

Le mosche di frutta del vDAT avevano alterato l'interazione sociale, come misurato dai cambiamenti nel raggruppamento. Molte popolazioni animali formano i gruppi temporanei o permanenti, quali gli stormi, i banchi o i greggi, che aiutano la sopravvivenza di fronte ai predatori. Fuggendo, in risposta ad una minaccia, è un comportamento di fuga dove la dimensione dello stormo può comprimere o espandersi. I ricercatori hanno trovato che le mosche di frutta normali hanno ampliato la loro dimensione dello stormo in risposta ad una minaccia -- il suono della vespa predatore. Le mosche di frutta del vDAT, al contrario, compresse la loro dimensione dello stormo.

Oltre al comportamento della mosca di frutta, lo studio di PNAS è un approccio pluridisciplinare completo che ottiene ad alcune cause di origine di autismo ad un grado di dettaglio che potrebbe rendere i trattamenti terapeutici potenziali più realizzabili in futuro.

Oltre a vDAT, i laboratori di Galli e Heinrich Matthies, il Ph.D., assistente universitario nel dipartimento di UAB di chirurgia, hanno identificato parecchie altre mutazioni nel gene umano di DAT che pregiudicano la funzione di DAT in persone con ASD. Per questa gente, la rottura del trasporto della dopamina sembra essere un fattore di rischio che promuove le complicazioni connesse con ASD.

“I paradigmi che sperimentali descriviamo qui,„ Galli ha detto, “fornisca una struttura per l'analisi molecolare e comportamentistica delle varianti novelle di DAT che sono scoperte dalle analisi genetiche delle persone con ASD o la malattia neuropsichiatrica riferita come pure di altri mutanti malattia-collegati che stanno emergendo dalle iniziative della medicina di precisione.„

La ricerca di PNAS di Gouaux e di Galli è andato dalla genetica umana ad un modello animale di base con comportamento semplificato, come individuato da una nuova analisi ad alta potenza. Ha studiato i meccanismi molecolari di fondo e le funzioni biologiche di base con risoluzione mai maggior, con gli studi al livello delle cellule ed a tutto il modo giù ad un sistema batterico. Ogni sistema aggiunto era più fondamentale riguardo a complessità biologica ed al livello filogenetico.

I dettagli della struttura e della funzione del vDAT oltre a comportamento alterato della mosca causato dalla proteina mutante, lo studio di PNAS hanno sondato la struttura molecolare e la funzione di vDAT facendo uso della mutazione di una proteina relativa del trasportatore da un batterio termofilo come modello. Gli esperimenti hanno compreso la cristallografia a raggi x, la spettroscopia di risonanza della rotazione, la modellistica molecolare, gli studi della coltura cellulare e gli studi dell'elettrofisiologia dei cervelli della mosca di frutta che esprimono il mutante.

I ricercatori hanno indicato che le celle del vDAT hanno alterato il trasporto della dopamina ed hanno alterato le correnti elettriche DAT-mediate. Inoltre, l'espressione del vDAT umano ha diminuito l'assorbimento della dopamina nell'intero cervello delle mosche di frutta. Questi risultati supportano l'idea che la disfunzione umana di DAT in ASD proviene dai meccanismi specifici ma distinti.

Per sondare il meccanismo della funzione alterata del trasportatore, i ricercatori hanno usato il trasportatore batterico relativo come modello. Hanno eliminato il singolo amminoacido dal trasportatore batterico relativo che correla con il singolo amminoacido che manca nel vDAT. Come DAT, la proteina batterica del trasportatore incassa attraverso la membrana cellulare ed ha domini chiamati il portone extracellulare ed il portone intracellulare per ricevere e rilasciare la molecola che è trasportata dall'esterno della cella all'interno.

L'eliminazione di singolo amminoacido ha alterato la conformazione della proteina batterica ed è sembrato chiudere il suo portone a chiave extracellulare, apparentemente attraverso i legami idrogeni interrotti fra gli amminoacidi della proteina che lasciato anormalmente il portone intracellulare in una conformazione chiamasse “rivestimento semiaperto ed interno.„ La simulazione di dinamica molecolare di vDAT ha mostrato i simili cambiamenti conformazionali ed ha alterato il legame dell'idrogeno.

Sorgente: https://www.uab.edu/news/research/item/10168-human-brain-protein-associated-with-autism-confers-abnormal-behavior-in-fruit-flies