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A proteína do cérebro humano ligada com o autismo tem um efeito no comportamento da mosca de fruto

Um gene de mutante que codificasse uma proteína do cérebro em uma criança com autismo foi colocado nos cérebros de moscas de fruto. As moscas de fruto que hospedam esse gene produzem a proteína variante do cérebro humano e mostram comportamentos anormais do medo, da actividade repetitiva e da interacção social alterada, reminiscentes de prejuízos do autismo.

A variação genética foi encontrada na coleção simples de Simon, que recolheu amostras genéticas de 2.600 famílias simples com desordem do espectro do autismo, ou em ASD. A proteína do cérebro é o transportador da dopamina, ou DAT, cujo o trabalho é bombear uma vez a dopamina do neurotransmissor de novo em pilhas de nervo o neurotransmissor foi liberado. A proteína do mutante está faltando um único ácido aminado.

Um estudo desta variação DAT -- de seu mecanismo molecular danificado a seu efeito no comportamento da mosca de fruto -- foi publicado nas continuações da Academia Nacional das Ciências por Aurelio co-correspondente Galli autores, Ph.D., e Eric Gouaux, Ph.D.

Galli é professor no departamento da cirurgia na universidade de Alabama em Birmingham, e Gouaux é professor no instituto de Vollum na saúde de Oregon & a universidade e o Howard Hughes Medical Institute da ciência.

Os pesquisadores encontraram que as moscas de fruto com a variação humana DAT, ou o vDAT, são hiperativos. Tinham aumentado a actividade locomotora em ambos dia e noite, em comparação às moscas de fruto normais. Igualmente mostraram o comportamento repetitivo -- as moscas de fruto do vDAT prepararam-se 23 por cento do tempo, contra 6 por cento do momento para moscas de fruto normais. O comportamento repetitivo como a auto-preparação foi observado nos modelos animais de desordens neuropsiquiátricas.

As moscas de fruto do vDAT eram igualmente mais temíveis do que moscas de fruto a normais. Em resposta ao som de uma vespa predatório, as moscas do normal congelaram-se por aproximadamente 150 milissegundos, e então fujiram, como mostrado por um aumento distintivo e rápido na velocidade média que foi capturada por uma câmera de 1.000 frames por segundo. Ao contrário, as moscas de fruto do vDAT congelaram-se no som do predador e mostraram-se sinais pequenos da fuga durante 600 milissegundos.

As moscas de fruto do vDAT tinham danificado a interacção social, como medida por mudanças no agrupamento. Muitas populações animais formam grupos provisórios ou permanentes, tais como os rebanhos, as escolas ou os rebanhos, que ajudam à sobrevivência face aos predadores. Fujir, em resposta a uma ameaça, é um comportamento de escape onde o rebanho faça sob medida possa comprimir ou expandir. Os pesquisadores encontraram que as moscas de fruto normais expandiram seu tamanho do rebanho em resposta a uma ameaça -- o som da vespa predadora. As moscas de fruto do vDAT, ao contrário, comprimiram seu tamanho do rebanho.

Além do comportamento da mosca de fruto, o estudo de PNAS é uma aproximação multidisciplinar detalhada que obtenha em algumas causas origem do autismo a um grau de detalhe que poderia fazer tratamentos terapêuticos potenciais mais realizable no futuro.

Além do vDAT, os laboratórios de Galli e Heinrich Matthies, Ph.D., professor adjunto no departamento de UAB da cirurgia, identificaram diversas outras mutações no gene humano de DAT que afectam a função de DAT nos indivíduos com ASD. Para estes povos, o rompimento do transporte da dopamina parece ser um factor de risco que promova as complicações associadas com o ASD.

“Os paradigma que experimentais nós descrevemos aqui,” Galli disse, “forneça uma estrutura para a análise molecular e comportável das variações novas de DAT que são descobertas por análises genéticas dos indivíduos com ASD ou doença neuropsiquiátrica relativa, assim como de outros mutantes doença-ligados que estão emergindo das iniciativas da medicina da precisão.”

A pesquisa de PNAS de Galli e de Gouaux foi da genética humana a um modelo animal básico com comportamento simplificado, como detectado por uma análise potente nova. Investigou os mecanismos moleculars subjacentes e as funções biológicas básicas com definição sempre maior, com os estudos em nível da pilha e em toda a maneira para baixo a um sistema bacteriano. Cada sistema adicionado era mais fundamental no que diz respeito à complexidade biológica e ao nível filogenética.

Os detalhes de estrutura e de função do vDAT além do comportamento alterado da mosca causado pela proteína do mutante, o estudo de PNAS sondaram a estrutura molecular e a função do vDAT usando a mutação de uma proteína relacionada do transportador de uma bactéria thermophilic como um modelo. As experiências incluíram o cristalografia do raio X, a espectroscopia da ressonância da rotação, a modelagem molecular, os estudos da cultura celular e os estudos da electrofisiologia dos cérebros da mosca de fruto que expressam o mutante.

Os pesquisadores mostraram que as pilhas do vDAT danificaram o transporte da dopamina e danificaram correntes elétricas DAT-negociadas. Também, a expressão do vDAT humano reduziu a tomada da dopamina no cérebro inteiro de moscas de fruto. Estes resultados apoiam a ideia essa deficiência orgânica humana de DAT em hastes de ASD do específico no entanto dos mecanismos distintos.

Para sondar o mecanismo da função danificada do transportador, os pesquisadores usaram o transportador bacteriano relacionado como um modelo. Removeram o único ácido aminado do transportador bacteriano relacionado que correlaciona com o único ácido aminado que falta no vDAT. Como DAT, a proteína bacteriana do transportador encaixa através da membrana de pilha e tem os domínios chamados a porta extracelular e a porta intracelular receber e liberar a molécula que está sendo transportada fora da pilha ao interior.

O supressão do único ácido aminado alterou a conformação da proteína bacteriana e pareceu travar sua porta extracelular, aparentemente através das ligações de hidrogênio interrompidas entre ácidos aminados da proteína que deixado anormalmente a porta intracelular em uma conformação chamou “revestimento entreaberto e interno.” A simulação da dinâmica molecular do vDAT mostrou mudanças conformational similares e alterou a ligação do hidrogênio.

Source: https://www.uab.edu/news/research/item/10168-human-brain-protein-associated-with-autism-confers-abnormal-behavior-in-fruit-flies