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La proteína del cerebro humano conectada a autismo tiene un efecto sobre comportamiento de la mosca del vinagre

Un gen de mutante que codifica una proteína del cerebro en un niño con autismo se ha colocado en los cerebros de las moscas del vinagre. Las moscas del vinagre que reciben ese gen producen la proteína variable del cerebro humano y muestran comportamientos anormales del miedo, de la actividad repetidor y de la acción recíproca social alterada, evocadores de debilitaciones del autismo.

La variante genética fue encontrada en la colección a una cara de Simon, que ha cerco muestras genéticas a partir de 2.600 familias a una cara con desorden del espectro del autismo, o ASD. La proteína del cerebro es el transportador de la dopamina, o se ha liberado DAT, cuyo trabajo es bombear la dopamina del neurotransmisor nuevamente dentro de las células nerviosas una vez el neurotransmisor. La proteína del mutante está faltando un único aminoácido.

Un estudio de esta variante DAT -- de su mecanismo molecular empeorado a su efecto sobre comportamiento de la mosca del vinagre -- ha sido publicado en procedimientos de la National Academy of Sciences por Aurelio co-correspondiente Galli autores, Ph.D., y Eric Gouaux, Ph.D.

Galli es profesor en el departamento de la cirugía en la universidad de Alabama en Birmingham, y Gouaux es profesor en el instituto de Vollum en la salud de Oregon y la universidad y el Howard Hughes Medical Institute de la ciencia.

Los investigadores encontraron que las moscas del vinagre con la variante humana DAT, o el vDAT, son hiperactivos. Habían aumentado actividad locomotora en ambos día y noche, con respecto a moscas del vinagre normales. También mostraron comportamiento repetidor -- las moscas del vinagre del vDAT se prepararon el 23 por ciento del tiempo, comparado con el 6 por ciento de la época para las moscas del vinagre normales. El comportamiento repetidor como la uno mismo-preparación se ha observado en los modelos animales de desordenes neuropsiquiátricos.

Las moscas del vinagre del vDAT eran también más temerosas de las moscas del vinagre normales. En respuesta al sonido de una avispa depredadora, las moscas normales congelaron por cerca de 150 milisegundos, y entonces huyeron, como se muestra por un aumento distintivo y rápido en la velocidad media que fue capturada por una cámara de 1.000 secuencias por segundo. En cambio, las moscas del vinagre del vDAT congelaron en el sonido del depredador y mostraron pequeños signos de la huida durante 600 milisegundos.

Las moscas del vinagre del vDAT habían empeorado la acción recíproca social, según lo medido por los cambios en agrupar. Muchas poblaciones animales forman a grupos temporales o permanentes, tales como borras, escuelas o manadas, que ayudan a supervivencia frente a depredadores. La huida, en respuesta a una amenaza, es un comportamiento de escape donde la borra clasifica puede comprimir o desplegarse. Los investigadores encontraron que las moscas del vinagre normales desplegaron su talla de la borra en respuesta a una amenaza -- el sonido de la avispa despredadora. Las moscas del vinagre del vDAT, en cambio, comprimieron su talla de la borra.

Además del comportamiento de la mosca del vinagre, el estudio de PNAS es una aproximación multidisciplinaria completa que consigue en algunas causas originales del autismo a un grado de detalle que podría hacer tratamientos terapéuticos potenciales más realizables en el futuro.

Además de vDAT, los laboratorios de Galli y Heinrich Matthies, Ph.D., profesor adjunto en el departamento de UAB de la cirugía, han determinado varias otras mutaciones en el gen humano de DAT que afectan a la función de DAT en individuos con ASD. Para esta gente, la desorganización del transporte de la dopamina aparece ser un factor de riesgo que asciende las complicaciones asociadas a ASD.

“Los paradigmas experimentales que describimos aquí,” Galli dijo, “ofrezca un marco para el análisis molecular y del comportamiento de las variantes nuevas de DAT que son descubiertas por análisis genéticos de individuos con ASD o enfermedad neuropsiquiátrica relacionada, así como de otros mutantes enfermedad-conectados que estén emergiendo de iniciativas del remedio de la precisión.”

La investigación de PNAS de Galli y de Gouaux fue de genética humana a un modelo animal básico con comportamiento simplificado, según lo descubierto por un nuevo análisis de alto poder. Investigó los mecanismos moleculares subyacentes y las funciones biológicas básicas con la resolución siempre mayor, con estudios en el nivel de la célula y hasta el final hacia abajo a un sistema bacteriano. Cada sistema adicional era más fundamental con respecto a complejidad biológica y a nivel filogenético.

Los detalles de la estructura y de la función del vDAT además del comportamiento alterado de la mosca causado por la proteína del mutante, el estudio de PNAS sondaron la estructura molecular y la función del vDAT usando la mutación de una proteína relacionada del transportador de una bacteria termófila como modelo. Los experimentos incluyeron la cristalografía de la radiografía, la espectroscopia de la resonancia de la barrena, el modelado molecular, estudios del cultivo celular y estudios de la electrofisiología de los cerebros de la mosca del vinagre que expresaban el mutante.

Los investigadores mostraron que las células del vDAT han empeorado transporte de la dopamina y han empeorado corrientes eléctricas DAT-mediadas. También, la expresión del vDAT humano redujo la absorción de la dopamina en el cerebro entero de las moscas del vinagre. Estas conclusión soportan la idea que la disfunción humana de DAT en ASD proviene específico pero mecanismos distintos.

Para sondar el mecanismo de la función empeorada del transportador, los investigadores utilizaron el transportador bacteriano relacionado como modelo. Quitaron el único aminoácido del transportador bacteriano relacionado que correlaciona con el único aminoácido que falta en vDAT. Como DAT, la proteína bacteriana del transportador embute a través de la membrana celular y tiene dominios llamados la entrada extracelular y la entrada intracelular para recibir y para liberar la molécula que es transportada desde fuera de la célula ante el interior.

La supresión del único aminoácido alteró la conformación de la proteína bacteriana y aparecía poner el seguro su entrada extracelular, al parecer a través de ligazones de hidrógeno rotas entre los aminoácidos de la proteína que dejado anormalmente la entrada intracelular en una conformación llamó “cara medio abierta e interna.” La simulación de la dinámica molecular del vDAT mostró cambios conformacionales similares y alteró la vinculación del hidrógeno.

Fuente: https://www.uab.edu/news/research/item/10168-human-brain-protein-associated-with-autism-confers-abnormal-behavior-in-fruit-flies