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I ricercatori di Moffitt fanno luce su come le celle di T dell'AUTOMOBILE funzionano meccanicistico

I beni di segnalazione e l'attività delle celle di T dell'AUTOMOBILE sono condizionati dalla lunghezza del dominio intracellulare dell'AUTOMOBILE

La comunità scientifica ha fatto le grandi andature negli ultimi dieci anni nello sviluppo di nuova classe di immunoterapia chiamata terapia del cancro, un trattamento che attiva il proprio sistema immunitario di un paziente per mirare alle cellule tumorali. Un tipo di terapia a cellula T del ricevitore chimerico dell'antigene (CAR) chiamata immunoterapia ha indicato l'attività pronunciata in determinati cancri e due terapie dell'AUTOMOBILE T, Kymriah® e Yescarta®, hanno ricevuto l'approvazione da Food and Drug Administration per trattare la leucemia linfoblastica acuta ed il grande linfoma del linfocita B. Tuttavia, malgrado il progresso che è fatto, gli scienziati non sono stati completamente sicuri di come le celle di T dell'AUTOMOBILE funzionano meccanicistico. Un gruppo dei ricercatori del centro del Cancro di Moffitt ha indirizzato questa incertezza ed ha caratterizzato il meccanismo di atto di questi nuovi agenti in un nuovo articolo pubblicato questa settimana nella segnalazione di scienza.

Le celle di T dell'AUTOMOBILE sono uniche fra le immunoterapie in quanto sono composte di proprie celle immuni di un paziente. Sono fatte raccogliendo e separando le celle di T dal sangue di un paziente. Le celle di T poi sono inviate ad un laboratorio in cui sono modificate, aggiungente un ricevitore speciale chiamato un'AUTOMOBILE che riconosce le cellule tumorali. Alle celle geneticamente costruite sono permesse svilupparsi e moltiplicarsi in laboratorio e poi sono rispedite alla clinica da infondere nel paziente.

Le alterazioni genetiche che sono fatte alle celle di T sono state ottimizzate per suscitare una maggior risposta antitumorale. Uno dei geni che è inserito nella cellula T è una parte di recettore delle cellule t, chiamata CD3ζ, collegato ad un modulo che mira ad una cellula tumorale. Le parti costimulatory supplementari egualmente sono incluse, con le versioni recenti delle automobili di terza generazione compreso più di un ricevitore costimulatory. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che più di una parte costimulatory non possa rendere le automobili di terza generazione più efficaci. Altre modifiche hanno messo a fuoco sulla progettazione strutturale dei ricevitori, quale la regione che ancora il ricevitore nella cella.

È poco chiara come queste progettazioni genetiche e strutturali differenti delle automobili urtano gli effetti delle cellule immuni e di segnalazione biologica. Dato l'uso aumentante delle celle di T dell'AUTOMOBILE come agenti terapeutici approvati e nei test clinici, i ricercatori di Moffitt ritengono che sia cruciale capire i meccanismi di come queste terapie funzionano in pazienti.

Per capire meglio come le celle di T dell'AUTOMOBILE funzionano, un gruppo pluridisciplinare dei ricercatori di Moffitt ha usato vari approcci basati sul proteomics per confrontare le celle di T dell'AUTOMOBILE che hanno mirato alla stessa molecola sulle cellule tumorali, ma ha differito nella loro progettazione intracellulare ed attività antitumorale. Hanno scoperto che sia i secondi che ricevitori di terza generazione legano ad un'ampia varietà di partner d'interazione, alcuni di cui sono reciprocamente - esclusiva. D'importanza, soltanto le automobili di seconda generazione erano capaci della stimolazione dell'espressione di un CD3ζ che ha somigliato al ricevitore naturale. I ricercatori hanno scoperto che questa attività dei ricevitori di seconda generazione dipendeva dalla progettazione strutturale della regione intracellulare e non sulla scelta delle molecole costimulatory o sulla progettazione della regione che ancora il ricevitore alla cella. Ulteriormente, con un'indagine phosphoproteomic dettagliata, hanno dimostrato che i ricevitori di seconda generazione potevano attivare i messaggeri a valle di segnalazione più efficacemente dei ricevitori di terza generazione.

“Questi risultati indicano che le automobili di seconda generazione possono attivare le sorgenti supplementari della segnalazione CD3 e questa può contribuire alla segnalazione più intensa e l'efficacia antitumorale superiore che video confrontato alle automobili di terza generazione,„ ha spiegato Daniel Riduce-Daga, Ph.D., autore di studio del cavo e membro dell'assistente del dipartimento dell'immunologia a Moffitt.

Il gruppo spera che la loro ricerca permetta una migliore comprensione delle automobili e piombo alle progettazioni migliori dell'AUTOMOBILE ed all'attività antitumorale. Sistematico la mappatura di segnalazione proteina che interagisce con le automobili e delle vie di segnalazione che ottengono ha attivato in macchina con differenti progettazioni strutturali, fornirà gli strumenti per sviluppare i ricevitori novelli con le funzioni più ben controllate. “Mentre avanziamo verso l'entrata in vigore clinica dei prodotti sintetici dell'immunologia, questi dati possono aiutare nella progettazione delle automobili di prossima generazione e terapie di combinazione,„ ha detto Maria Ramello, Ph.D., autore dello studio il primo e un collega postdottorale a Moffitt.