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Os pesquisadores de Moffitt derramam a luz em como as pilhas de T do CARRO funcionam mechanistically

As propriedades da sinalização e a actividade de pilhas de T do CARRO são condicionadas pelo comprimento do domínio intracelular do CARRO

A comunidade científica fez grandes passos ao longo da última década na revelação de uma classe nova de imunoterapia chamada terapia do cancro, um tratamento que activasse próprio sistema imunitário de um paciente para visar células cancerosas. Um tipo de terapia de célula T chamada imunoterapia do receptor (CAR) quiméricoe do antígeno mostrou actividade pronunciada em determinados cancros, e duas terapias do CARRO T, Kymriah® e Yescarta®, receberam a aprovação de Food and Drug Administration para tratar a leucemia lymphoblastic aguda e o grande linfoma da B-pilha. Contudo, apesar do progresso que está sendo feito, os cientistas não estiveram completamente certos de como as pilhas de T do CARRO funcionam mechanistically. Uma equipe de pesquisadores do centro do cancro de Moffitt endereçou esta incerteza e caracterizou o mecanismo da acção destes agentes novos em um artigo novo publicado esta semana na sinalização da ciência.

As pilhas de T do CARRO são originais entre imunoterapias que estão compor de próprias pilhas imunes de um paciente. Sãos recolhido e separando pilhas de T do sangue de um paciente. As pilhas de T são enviadas então a um laboratório onde sejam alteradas, adicionando um receptor especial chamado um CARRO que reconheça células cancerosas. As pilhas genetically projetadas são permitidas crescer e multiplicar no laboratório, e enviadas então para trás à clínica a ser infundida no paciente.

As alterações genéticas que são feitas às pilhas de T foram aperfeiçoadas para induzir uma resposta antitumorosa maior. Um dos genes que é introduzido no t cell é uma parcela de um receptor de célula T, chamada CD3ζ, ligado a um módulo que vise uma célula cancerosa. As partes costimulatory adicionais são incluídas igualmente, com versões recentes dos carros de terceira geração que incluem mais de um receptor costimulatory. Contudo, alguns estudos sugerem que mais de uma parte costimulatory não possa fazer os carros de terceira geração mais eficazes. Outras alterações centraram-se sobre o projecto estrutural dos receptors, tais como a região que ancora o receptor na pilha.

É obscura como estes projectos genéticos e estruturais diferentes dos carros impactam efeitos da sinalização biológica e da pilha imune. Dado o uso crescente de pilhas de T do CARRO como agentes terapêuticos aprovados e nos ensaios clínicos, os pesquisadores de Moffitt acreditam que é crucial compreender os mecanismos de como estas terapias trabalham nos pacientes.

A fim compreender melhor como as pilhas de T do CARRO funcionam, uma equipe multidisciplinar de pesquisadores de Moffitt usou uma variedade de aproximações baseadas no proteomics para comparar as pilhas de T do CARRO que visaram a mesma molécula em células cancerosas, mas diferiu em seus projecto intracelular e actividade antitumorosa. Descobriram que ambos os segundos e receptors de terceira geração ligam a uma grande variedade de sócios de interacção, alguns de que seja mutuamente exclusivos. Importante, somente os carros de segunda geração eram capazes de estimular a expressão de um CD3ζ que se assemelhasse ao receptor natural. Os pesquisadores descobriram que esta actividade dos receptors de segunda geração era dependente do projecto estrutural da região intracelular, e não na escolha de moléculas costimulatory ou no projecto da região que ancora o receptor à pilha. Adicionalmente, com uma avaliação phosphoproteomic detalhada, demonstraram que os receptors de segunda geração podiam activar mais eficazmente mensageiros a jusante da sinalização do que os receptors de terceira geração.

“Estes resultados sugerem que os carros de segunda geração possam activar fontes adicionais da sinalização CD3, e este pode contribuir a uma sinalização mais intensa e a eficácia antitumorosa superior que indicam comparado aos carros de terceira geração,” explicou Daniel Diminui-Daga, Ph.D., autor do estudo do chumbo e membro do assistente do departamento da imunologia em Moffitt.

A equipe espera que sua pesquisa permitirá uma compreensão melhor dos carros e a conduzirá aos projectos melhorados do CARRO e à actividade antitumorosa. Sistemático o traço de sinalização proteína que interage com os carros, e dos caminhos da sinalização que obtêm activou por carros com projectos estruturais diferentes, fornecerá ferramentas para desenvolver mais firmemente os receptors novos com funções controladas. “Enquanto nós nos movemos para a aplicação clínica de produtos sintéticos da imunologia, estes dados podem ajudar no projecto de carros da próxima geração e terapias da combinação,” disse Maria Ramello, Ph.D., autor do estudo primeiro e um companheiro pos-doctoral em Moffitt.