La technologie de CRISPR produit les cellules souche pluripotent qui sont « invisibles » au système immunitaire

Les scientifiques d'Uc San Francisco ont employé le système de la gène-retouche CRISPR-Cas9 pour produire les premières cellules souche pluripotent qui sont fonctionellement « invisibles » au système immunitaire, un exploit du bureau d'études biologique qui, dans des études de laboratoire, a évité le refus des greffes de cellule souche. Puisque ces cellules souche « universelles » peuvent être fabriquées plus efficacement que des cellules souche sur mesure pour chaque patient -- l'approche personnalisée qui a dominé des efforts plus tôt -- ils portent à la promesse du médicament régénérateur une opération plus près de réalité.

Les « scientifiques démarchent souvent la possibilité thérapeutique des cellules souche pluripotent, qui peuvent mûrir dans n'importe quel tissu adulte, mais le système immunitaire a été une entrave importante à sûr et des traitements de cellule souche efficaces, » a dit Tobias Deuse, DM, Julien C.-À-D. Hoffman, DM, présidence dotée en chirurgie cardiaque à UCSF et auteur important de l'étude neuve, 18 février publié en biotechnologie de nature de tourillon.

Le système immunitaire est impitoyable. Il a programmé pour supprimer quelque chose qu'il perçoit comme étranger, qui protège le fuselage contre les agents infectieux et d'autres envahisseurs qui pourraient limiter les dégats si libre cours donné. Mais ceci signifie également que des organes transplantés, les tissus ou les cellules sont vus comme incursion étrangère potentiellement dangereuse, qui provoque invariablement une réaction immunitaire vigoureuse menant au rejet de greffe. Quand ceci se produit, le donneur et le bénéficiaire sont dits -- dans le langage médical -- « histocompatibilité mauvaise. »

« Nous pouvons administrer les médicaments qui suppriment l'activité immunisée et effectuent le refus moins vraisemblablement. Malheureusement, ces immunosuppresseurs laissent des patients plus sensibles aux infections et le cancer, » a expliqué le professeur de la chirurgie Sonja Schrepfer, DM, PhD, l'auteur supérieur de l'étude et directeur du laboratoire de l'immunobiologie de greffe et de cellule souche d'UCSF (TSI) au moment de l'étude.

Dans le royaume des greffes de cellule souche, scientifiques une fois que la pensée le problème de refus était résolue par les cellules souche pluripotent induites (iPSCs), qui sont produites des cellules plein-matures -- comme la peau ou les cellules graisseuses -- cela sont reprogrammés des voies qui leur permettent de se développer en cellules innombrables l'unes des qui comportent les tissus et les organes du fuselage. Si les cellules dérivées des iPSCs étaient transplantées dans le même patient qui a donné les cellules originelles, penser a disparu, le fuselage verrait les cellules transplantées en tant que « individu, » et ne monterait pas une crise immunisée.

Mais dans la pratique, l'utilisation clinique des iPSCs a difficile prouvé. Pour des raisons pas encore comprises, les cellules de beaucoup de patients prouvent peu réceptif à la reprogrammation. Plus, elle est chère et longue pour produire des iPSCs pour chaque patient qui tirerait bénéfice du traitement de cellule souche.

« Il y a beaucoup d'éditions avec la technologie d'iPSC, mais les plus grandes barrières sont contrôle qualité et reproductibilité. Nous ne savons pas ce qui rend quelques cellules favorables à la reprogrammation, mais la plupart des scientifiques conviennent qu'elle ne peut pas encore être sûrement faite, » Deuse a dit. « La plupart des approches aux traitements personnalisés d'iPSC ont été abandonnées pour cette raison. »

Deuse et Schrepfer se sont demandés s'il pourrait être possible d'éviter ces défis en produisant les iPSCs « universels » qui pourraient être employés dans n'importe quel patient qui a eu besoin de eux. En leur papier neuf, ils décrivent comment après que l'activité de juste trois gènes ait été modifiée, les iPSCs pouvaient éviter le refus après avoir été transplantés dans les bénéficiaires histocompatibilité-mauvais avec entièrement - les systèmes immunitaires fonctionnels.

« C'est la première fois n'importe qui a conçu les cellules qui peuvent être universellement transplantées et peuvent survivre dans des bénéficiaires d'immunocompétent sans obtenir une réaction immunitaire, » Deuse a dit.

Les chercheurs avaient l'habitude CRISPR pour effacer deux gènes qui sont essentiels pour le fonctionnement correcte d'une famille des protéines connues sous le nom de classe complexe d'histocompatibilité principale (MHC) I et II. les protéines de MHC se reposent sur la surface de presque toutes les cellules et manifestent la première fois les signes moléculaires qui aident le système immunitaire pour discerner un intrus d'un indigène. Les cellules qui manquent des gènes de MHC ne présentent pas ces signes, ainsi elles ne s'enregistrent pas comme étranger. Cependant, les cellules qui manquent des protéines de MHC deviennent des objectifs des cellules immunitaires connues sous le nom de cellules tueuses naturelles (NK).

Fonctionnant avec professeur Lewis Lanier, PhD -- étudiez le co-auteur, la présidence du service d'UCSF de la microbiologie et de l'immunologie, et un expert en matière de signes qui activent et empêchent l'activité de cellules de NK -- L'équipe de Schrepfer a constaté que CD47, une protéine de surface de cellules qui agit en tant que « ne me mangez pas » signe contre les macrophages appelés de cellules immunitaires, exerce également un effet inhibiteur intense sur des cellules de NK.

Croyant que CD47 pourrait retenir la clavette sur le refus complet d'arrêt, les chercheurs ont chargé le gène CD47 dans un virus, qui a fourni les copies supplémentaires du gène dans les cellules souche de souris et d'être humain en lesquelles les protéines de MHC avaient été assommées.

CD47 en effet prouvé pour être la pièce du puzzle manquante. Quand les chercheurs transplantés leurs cellules souche triple-conçues de souris dans les souris mauvaises avec les systèmes immunitaires normaux, ils n'ont observé aucun refus. Ils puis cellules souche humaines assimilé conçues transplantées dans de soi-disant souris humanisées -- souris dont les systèmes immunitaires ont été remplacés par des composantes du système immunitaire humain pour imiter l'immunité humaine -- et de nouveau observé aucun refus.

Supplémentaire, les chercheurs ont dérivé les types variés de cellules humaines de coeur de ces cellules souche triple-conçues, qui ils de nouveau transplantés dans les souris humanisées. Les cellules cardiaques cellule-dérivées par cheminée pouvaient réaliser la survie à long terme et ont même commencé à former les vaisseaux sanguins rudimentaires et le muscle cardiaque, soulevant la possibilité que des cellules souche triple-conçues peuvent un jour être employées pour réparer des coeurs de manqu.

« Notre technique résout le problème du refus des cellules souche et des tissus cellule-dérivés par cheminée, et représente une avancée majeure pour l'inducteur de traitement de cellule souche, » Deuse a dit. « Notre technique peut bénéficier un éventail de gens avec les coûts de production qui sont bien inférieurs que n'importe quelle approche personnalisée. Nous devons seulement fabriquer nos cellules une fois et nous sommes laissés avec un produit qui peut être appliqué universellement. »

Source : https://www.ucsf.edu/